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1、万古霉素万古霉素临临床床应应用中国用中国专专家共家共识识(2011 版版)万古霉素(vancomycin)已问世半个多世纪了，随着其临床应用的日益广泛，人们对该药的认识也日益加深。近年来在医院感染中，革兰阳性菌的比例呈上升 趋势，特别是耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)的感染更加引人瞩目，其治疗也颇为棘 手。众所周知，万古霉素至今依然是治疗 MRS 的首选药物。但是如何规范合理地 应用万古霉素，如何用新近获得的临床微生物学、临床药理学及相关的循证医学 证据来指导治疗，依然存在较多的问题。为此，由中国新药与临床杂志发起， 组织国内临床微生物学、临床药学和各临床相关学科的专家共同起草和制定万 古霉素临床
2、应用中国专家共识，以供临床医师、药师在临床工作中参考。本共识共包括药学、抗菌作用与药敏检测及临床应用三大部分。药学部分主 要阐述了本品药学特点、注射用溶液配制、配制各溶液稳定性、药物 PKPD、肾 功能不全剂量调整以及药物相互作用；抗菌作用与药敏检测部分介绍了本品抗菌 作用机制、药敏检测及其临床意义、折点改变及其影响以及当前细菌敏感检测状 况；临床应用部分包括在呼吸、血液、中枢神经系统，骨关节感染，心内膜炎，皮 肤软组织感染以及在新生儿耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染及儿童患者 在以上各系统感染中应用方法与经验。药药学学 药药学特点学特点 美国礼来公司 1956 年天然产品筛选计划从印
3、度尼西亚婆罗州土壤中 发现了一种新放线菌“东方链霉菌”产生的活性成分，其杀菌活性强，几乎可杀灭 所有葡萄球菌，且基本不诱导耐药。该活性成分最初命名为化合物 05865，后定 名为万古霉素。1958 年美国 FDA 批准了其临床使用。 1 化学结构 万古霉素为三环糖肽类抗生素，结构复杂，含有一个七肽核心分子式为 C66N75C12N9024，分子质量为 148 5.74。现临床应用为高效液相层析技术纯 化产品盐酸万古霉素，在 pH35 酸性环境中本品稳定，其万古霉素 B 含量 不低于 95%，发酵中其他杂质4%，为乳白色冻干粉针，溶解后为透明溶液。 2 静脉应用注射液配置和稳定性 2.1 静脉输
4、注液配制 本品 0.5g 用 10mL 灭菌注射用水溶解后，可用 5%葡萄 糖溶液、0.9%氯化钠溶液、乳酸林格液载体稀释成最终浓度为 5 gL 溶液供静脉 滴注。 2.2 输注速率 5 gL-1静脉输注，至少滴注 1 h，或最大输注速率应10 mgmin-1。 2.3 稳定性 室温(130)下保存，配制后的溶液应尽早使用。若必须保存，则 可保存于室温、冰箱内，在 24 h 内使用。 药动药动学学 1 治疗药物浓度 1.1 谷浓度 1.1.1 万古霉素血药谷浓度临床上应控制在 1020 mgL-1，至少要保持在 10 mgL-1以上，以避免发生耐药。 1.1.2 对复杂性感染，包括由 MRS
5、引起心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、医院获得性 肺炎等，万古霉素血药谷浓度应达到 1520 mgL-1，以保证达到治疗目标和提高 临床有效率。 1.2 峰浓度 1.2.1 万古霉素以 1 g 滴注 1 h 经多次给药后，平均峰浓度滴注结束时为 63 mgL-1，结束后 2 h 为 23 mgL-1，11 h 后为 8 mgL-1。 1.2.2 万古霉素以 0.5 g 滴注 30 min 经多次给药后，平均峰浓度滴注结束后为 49 mgL-1，结束后 2 h 为 19 mgL-1，6 h 后为 10 mgL-1。 2 吸收、分布、代谢、消除过程 2.1 吸收 2.1.1 腹腔内给药生物利用度为 38%
6、。 2.1.2 口服几乎不吸收，生物利用度可忽略不计。 2.2 分布 2.2.1 蛋白结合率范围为 30%55%，终末期肾衰患者平均降低 18%。 2.2.2 除脑脊液外在各种体液中均广泛分布，包括胸腔液、心包液、腹水、滑膜 液、尿液等。 2.2.3 据报道脑膜没有炎症时，脑脊液中万古霉素的浓度为 04 mgL-1，而有炎 症的时候浓度可达到 6.411.1 mgL-1。 2.2.4 脑室内注射 10 mgd9 d-1，脑脊液中浓度可达 606 mgL-1。 2.2.5 表观分布容积可达 0.21.25 Lkg-1。 2.3 代谢 万古霉素体内基本不代谢，所给剂量 90%以原型经肾消除。 2.
7、4 消除 2.4.1 肾清除率为 1.091.37 mLkg-1min-1。2.4.2 肾消除：万古霉素主要经肾消除，相当于所给剂量 90%在给药后 24 h 内从 尿中排出。 2.4.3 胆汁消除：微量 2.4.4 消除半哀期（t ） 2.4.4.1 正常肾功能时万古霉素 t 为 46 h。 2.4.4.2 儿童万古霉素 t 为 511 h，早产儿为 4.321.6 h。 2.4.4.3 肾衰竭者，万古霉素 t 延长，无尿患者万古霉素平均 t 为 7.5 d，但有 个别报道长达 17.819.8 d（2 例）。 2.4.5 体外消除 2.4.5.1 普通血透不能清除万古霉素，但高通量血液透析
8、能够清除，连续 4 h 透 析可以清除 10%60%。持续血液超滤也能清除万古霉素，如连续 12 h 持续静脉- 静脉血液透析(CVVHD)可以清除 55。因此，血液透析患者使用万古霉素时，要 根据谷浓度给予维持量。 2.4.5.2 腹透不能清除，但也有报道连续透析 15 h 以上可清除相当所给剂量40%。 3 药物相互作用 3.1 碱性药物会影响万古霉素稳定性，不得合并输注。万古霉素在 pH35 环境 下稳定，故不宜与碱性药物合并输注，包括下列药物：氨茶碱、磷酸地塞米松、苯 巴比妥钠以及碱性溶液等。 3.2 由于万古霉素潜在肾损害危害，故一般不应与具有肾损害的其他药物合用， 包括利尿药、氨基
9、糖苷类抗菌药物等。 3.3 由于万古霉素为阳离子药物，故一般不应与其他经肾小管、排泄阳离子的药 物合用，例如二甲双胍、曲司氯胺等。 3.4 由于万古霉素能增强神经肌肉阻断作用，故当与雷库溴胺等阻断剂合用时 应凋整阻断剂剂量。 3.5 万古霉素与华法令合用时会影响凝血酶原时间，增大出血风险，万古霉素可 使华法令作用增强 45%。 药药物安全性物安全性 万古霉素最初的外号叫“密西西比污泥”，因为其早期制剂的外观呈 灰褐色，纯度只有 70%左右。杂质多可能是其不良反应比较多的原因。20 世纪 60 年代，礼来公司的万古霉素产品纯度提高到 75%，1985 年纯度提高到 92%95%。同时，严重不良事
10、件的报告也减少了。万古霉素所导致的肾功能损害发生率约为 1%5%，与其他常用抗菌药物没 有差别。万古霉素上市之初，由于药物纯度低，使用方法不当，发生肾功能损害 患者血药谷浓度多超过 30 mgL-1。同时，如果合并使用其他具有肾毒性药物，如 氨基糖苷类抗菌药物，患者肾毒性会明显增加。近期研究发现，常规用药剂量 (1520 mgkg-1)导致肾功能损害少见，临床每日用量超过 4 g 会导致肾功能损害 增加。为了避免肾功能损害，一般不推荐使用大剂量万古霉素，也需要避免和其 他具有肾毒性药物联合使用。万古霉素所致间质性肾炎少见。近年来，有关万古霉素导致耳毒性的报道愈来愈少。研究表明，万古霉素耳毒性与
11、药物纯度和血药 浓度有关，当血药浓度大于 80 mgL-1方会产生耳毒性。随着药物纯度提高及用 药的合理化，耳毒性已经非常罕见。万古霉素单药治疗的患者不推荐监测耳毒性。红人综合征是表现为一种颜面部、上胸部充血为主的一种不良反应，严重者 可能导致患者喘憋、呼吸困难、血管神经性水肿、血压下降等，主要源于药物导 致肥大细胞脱颗粒，组胺释放有关。万古霉素导致红人综合征与药物纯度和输注 速率有关，由于药物纯度提高，如果 l g 万古霉素输注速率不60 min，一般不会 发生这种反应。 万古霉素其他不良反应还包括胃肠道反应、注射部位疼痛、过敏反应、血小 板减少、白细胞减少、嗜酸粒细胞增加等，但发生率都很低
12、。 药药物物 PKPD 及及给药给药方案方案设计设计 万古霉素是具有一定抗生素后效应(PAE)的时 间依赖性抗菌药。万古霉素对葡萄球菌属细菌 PAE 为 12 h。在一定浓度范围内， 其抗菌疗效与其给药间隔内浓度大于 MIC 的时间(TMIC)有关，最佳杀菌浓度为 45 倍 MIC，超过此浓度后，其血药峰浓度高低与杀菌效力无关，杀菌模式呈 非浓度依赖性特点。动物感染模型以及临床 PKPD 研究结果显示预测万古霉 素临床和细菌学疗效的 PKPD 参数为 AUC0-24hMIC。并且在实验室研究中发 现 AUC0-24hMIC 预测疗效的作用受到万古霉素对致病菌的 MIC 值、感染部位 致病菌菌量
13、的影响。临床研究揭示万古霉素治疗 MRSA 所致的下呼吸道感染患 者时，当 AUC0-24hMIC400 时，可使细菌清除迅速和临床症状好转快。研究发 现当万古霉素血药谷浓度过低（10 mgL-1)与出现万古霉素中介金黄色葡萄球 菌(VISA)和异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌(hVISA)有直接关系，因此认为 万古霉素谷浓度应保持在 10 mgL-1以上。基于万古霉素在组织、体液中穿透性 不高，因此美国感染病学会制订的成人金黄色葡萄球菌（金葡菌）感染万古霉素 治疗与监测实践指南（以下简称 IDSAMRSA 指南）建议治疗耐药金黄色葡萄 球菌引起的复杂感染时，如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎
14、和医院获得性肺 炎，为了使感染灶内药物浓度达到有效杀菌浓度，建议将万古霉素血药谷浓度 （总浓度）维持在 1520 mgL-1。 目前万古霉素成人常用量为 1 g，每 12 h 给药 1 次，此给药方案在治疗肾功 能正常患者 MIC1 mgL-1金黄色葡萄球菌感染时可达 AU0-24hMIC400 靶值 和有效谷浓度。如果患者病情严重时，可考虑给予 2530 mgkg-1负荷剂量（根据 实际体重），使其尽快达到有效谷浓度。已有的研究显示万古霉素剂量4 gd-1肾 毒性明显高于万古霉素4 gd-1。当单次剂量超过 1 g（即 1.5 或 2 g)时，输液时间 需延长至 1.52 h，但无需采用持续
15、静脉输注给药方式。对于 MIC2 mgL-1金黄 色葡萄球菌感染者，将难以达到 AUC0-24hMIC400 靶值，应考虑选用其他抗菌 药物进行治疗。 肾肾功能不全患者的功能不全患者的应应用用 万古霉素在肾功能正常患者推荐给药方案为 1520 mgkg-1，静脉滴注每 12 h 一次。肾功能不全患者肾小球滤出会减少，因为万古霉素肾小球滤出和肌酐具有相同机制，故以血肌酐值为参考，计算给药剂量进行给 药方案调整。可根据肌酐清除率调整或列线图查询的方式设定用药方案。一般采 用单次给药剂量不变而延长给药间歇的给药方案，这样可以保证万古霉素血药 谷浓度不致过高或者维持剂量降低。 1 肌酐清除率 由患者血
16、肌酐值根据 Cockcroft-Gault 公式计算。肌酐清除率 (mLmin-1)=(140-年龄)体重(kg)(血肌酐值K)。当血肌酐单位为 mmolL-1，K0.81；当血肌酐单位为 mgdL-1，K72。女性患者上述计算结果再乘以0.85；肥胖患者需要把体重换算为理想体重进行计算。 采用 15 mgkg-1单次给药剂量，给药间隔时间的推荐方案见表 1。 2 根据列线图调整给药方案 列线图是一种根据患者体重、肌酐清除率所绘制 的万古霉素给药剂量查询图，有 Matzke 和 Moellering 两种列线图，但临床少用。表 l 不同肾功能状态患者万古霉素给药间歇推荐肾功能肌酐清除率万古霉素给药间歇间歇性血液血液滤过不全/mLmin-1透析正常
