游离脂肪酸作用机制

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1、游离脂肪酸作用机制 游离脂肪酸作用机制 班级：班级：02级临床5班 姓名：姓名：高宝祥 指导教师：指导教师：王卫平 【摘 要】 本文分别通过探讨游离脂肪酸(free fatty acids,FFA)对抑制葡萄糖的利用、促进糖异生、对 细胞的损伤等几方面的机理， 从而明确其脂毒性(lipotoxicity)作用的机制， 并提出降低其浓度的办法和相关意义。 【关键词】 游离脂肪酸； 细胞；脂毒性；胰岛素抵抗 【Abstract】In this paper, we discuss the principle of lipotoxicity of free fatty acids(FFAs) on t

2、he inhibition of the utilization of glucose, the acceleration of glyconeogenesis, and the damage of cells, we summarize different methods to reduce the concentration and the significance of this strategy in fighting diabetes and other related diseases. 【Key words】FFA; cell; lipotoxicity; insulin res

3、istance 糖尿病常伴随脂代谢紊乱。 长期的高血脂产生的脂毒性作用在糖尿病慢性并发症的形成 中起十分重要作用, 而在引起脂毒性(lipotoxicity)作用的诸多因素中，游离脂肪酸(free fatty acids, FFAs)的升高起了重要的作用, 其主要表现为胰岛素抵抗(insulin resistance)。 一、FFA的代谢与功能1： 脂肪酸是机体主要的供能物质之一,脂肪细胞内TG在各种脂肪酶作用下被水解为FFA和 甘油释放入血并被机体组织利用,激素敏感性脂酶是调节FFA从脂肪组织释放的关键酶。 脂肪酸在氧化分解前首先需要活化成脂酰辅酶A (FA-CoA) ，FA-CoA即可在线

4、粒体基 质中酶系的作用下,进行氧化。 机体组织摄取FFA 主要通过被动扩散和蛋白介导两种方式, 现在已经鉴定出了3种脂肪酸转运蛋白,即脂肪酸转运酶( FAT/CD36) 、 膜结合型脂肪酸结合 蛋白( FABPpm )、脂肪酸转运蛋白1(FATP1) 。FAT/CD36从细胞内库转位到细胞膜是肌细 胞摄取脂肪酸的重要调节机制,而胰岛素可以诱导这一转位过程。 因此,脂肪酸转运蛋白转位 功能失调造成脂肪酸的过量摄取,引发骨骼肌脂质代谢障碍,也可能造成胰岛素抵抗。 二、FFA 具体作用机制： （一）抑制外周葡萄糖的利用 1.抑制葡萄糖氧化: Randle等早在30年余前即提出葡萄糖脂肪酸循环假设,

5、其中心内容是: 脂肪氧化的 增加, 可以抑制葡萄糖的氧化； 同样, 葡萄糖氧化的增加, 也可以抑制脂肪酸的氧化, 两者 之间存在着代谢竞争,竞争的交汇点是乙酰CoA。 两种可能机制2： (1)丙酮酸脱氢酶(PDH)途径。PDH 催化丙酮酸在线粒体内氧化脱羧生成乙酰 CoA ,PDH 水平升高可促进葡萄糖氧化、抑制 FFAs 的氧化。PDH 的活性主要受 PDH 激酶调控,该 激酶可使 PDH 磷酸化而失活。提高 FFAs 浓度可能通过抑制 PDH 活性和增加 PDH 激酶活 性来抑制葡萄糖氧化,进而抑制 GSIS。 (2)乙酰CoA 羧化酶(ACC)途径。它催化合成丙二酰CoA ,后者可通过降

6、低肉毒碱脂酰转 移酶-1(CPT-1) 的活性来抑制FFAs氧化。FFAs 可能通过抑制ACC 基因的表达,间接促进 FFAs 的氧化，从而使细胞对葡萄糖的敏感性下降。 2.抑制葡萄糖进入细胞内3，4: 胰岛素所介导的受体后葡萄糖转运具有复杂的信号传递机制。 葡萄糖氧化过程是在细胞 内完成的。 葡萄糖必须首先借助细胞膜上的葡萄糖转运体进入细胞内, 这是葡萄糖利用的限 速步骤。在骨骼肌和脂肪细胞上, 这一过程是由膜上GLUT4 完成的。胰岛素刺激下, GLUT4 从细胞内转移到质膜上, 使其上膜上的数量增加。Zierath等的研究显示, 高脂进食 后, 由于获得性胰岛素三磷酸肌醇(PI3) 激酶

7、活性下降, 使GLUT4 向质膜转运受阻。 但也有人认为,FFA是通过细胞内6-磷酸葡萄糖的改变实现对葡萄糖摄取的抑制的。因 为, 6-磷酸葡萄糖的升高抑制己糖激酶, 使进入细胞内的葡萄糖不能被磷酸化, 大量在细 胞内堆积, 缩小了跨膜浓度, 进而使细胞净摄入葡萄糖量减少。 3.抑制肌糖原合成3: 近年一些研究发现, FFA除了对葡萄糖氧化途径抑制作用外, 对葡萄糖的非氧化途径, 即肌糖原合成同样有抑制作用。可能与以下机制有关: (1)增加的脂肪酸氧化可使糖原合成酶亚单位分离, 失去其生物活性, 而这又是糖原合 成的限速步骤。 (2)脂肪酸氧化的增加消耗NAD的储存, 抑制三羧酸循环; 枸橼酸

8、盐的增加, 又抑制磷 酸果糖激酶, 最终抑制葡萄糖向细胞内转运。 但实际上, 糖原合成在糖原合成酶被抑制前就 已被抑制, 从而提出另一较早的、与糖原合成酶损伤无关的, 由FFA诱导的糖原合成阻断机 制。 在脂肪灌注2h 的肌肉样本中就可以看到糖原合成受抑制。 而且,由葡萄糖转运和磷酸化 抑制产生的6-磷酸葡萄糖/尿嘧啶二磷酸葡萄糖的降低是糖原合成障碍的主要原因。 （二）FFA促进糖异生5 抑制糖异生是胰岛素的一个重要的生理功能。胰岛素可抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 (PEPCK) 的合成及促进氨基酸进入肌细胞合成蛋白质,减少糖异生原料,从而抑制糖异生。 空腹状态下,血糖主要由肝葡萄糖异生(HGP

9、)来维持。 在向心性肥胖IR 或糖尿病患者中, 腹部内脏脂肪分解生成的FFA 通过门静脉直接到达肝脏,通过一系列生化和分子机制造成 血糖升高。这些机制涉及肝细胞葡萄糖的转运、氧化利用下降、肝糖异生增加以及胰岛素的 信号转导系统效应减弱等。与骨骼肌细胞类似,在高浓度FFA存在的情况下, 肝细胞葡萄糖 转运体GLUT-2 和GK的表达也会受到抑制,影响肝细胞对葡萄糖摄入和氧化。 （三）FFA对细胞( cell)损伤的影响2，5 饮食中的脂肪不仅促进肌肉、肝脏和脂肪组织形成胰岛素抵抗, 而且导致B细胞受葡萄 糖刺激后胰岛素释放异常。 FFA对胰岛细胞功能的影响与其浓度、作用时间和具体组分有关。高浓度

10、SFA对胰岛 细胞的影响主要体现在损害胰岛细胞分泌能力,抑制其有丝分裂和促进细胞凋亡。FFA 迅速增高可促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌(glucose-stimulated insulin secretion , GSIS) ,并且 FFA 对GSIS 的急性升高作用与FFA 长度和饱和程度有关。但FFA 持续升高会造成胰岛素 分泌量的减少,并且抑制胰岛素对靶组织如肝脏和肌肉的生物学效应。 而FFA 的长期作用可 诱导多种细胞凋亡,包括胰岛细胞、血管内皮细胞、卵巢颗粒细胞和睾丸Leydig 细胞,称 为脂性凋亡(lipo-apoptosis)。 FFA主要通过以下途径影响细胞功能: 1.抑制胰腺十

11、二指肠同源异型盒-1 (PDX-1)、葡萄糖转运蛋白2(GLUT-2) 和葡萄糖激 酶(GK) 的表达。GLUT-2和GK对于葡萄糖向细胞内转运及活化有重要作用。PDX-1是 GLUT-2 和GK基因转录的正向调控因子。FFA可导致胰岛细胞的PDX-1、GLUT-2 和GK 表达水平降低,使细胞对葡萄糖刺激缺乏正常的反应。另外,PDX 作为胰岛素基因特异性 转录因子,其表达下降可能直接引起胰岛素合成障碍。 2.刺激己糖胺生物合成旁路(HBP) 。FFA可使细胞中参与HBP的1,6-二磷酸果糖合成 酶(FDPase) 和N-乙酰磷酸葡萄糖胺转移酶(GPAT) 的表达明显增加,导致葡萄糖胺合成增加

12、。 而增加的葡萄糖胺一方面可抑制细胞活性,降低细胞对葡萄糖的敏感性;另一方面可 进一步转化为O-连接的N-乙酰葡萄糖胺(O-GlcNAc),O-GlcNAc 能对多种蛋白质进行修饰, 致使细胞内多种蛋白质通过修饰发生功能改变,尤其是转录因子Sp1 和P50 蛋白被 O-GlcNAc 修饰后,可激活参与细胞凋亡的基因,从而引起细胞凋亡。 3.刺激神经酰胺和诱导型一氧化氮合酶(iNOS) 的产生。神经酰胺可由软酯酰CoA与丝 氨酸在丝氨酸棕榈酰转移酶(SPT) 的催化下生成。血浆FFA 水平持续升高,可导致胞质内脂 酰CoA 升高,进而促进软脂酰CoA 及神经酰胺生成。 神经酰胺可通过活化核因子B

13、(NF-B) 上调iNOS ,使NO 合成增加,NO 源性的自由 基生成增多,使DNA 受损引起细胞凋亡;同时,大量的NO 还可减少胰岛的血液供给,加重 细胞损伤。 另外,神经酰胺还可介导抑制细胞中Bcl-2 的表达。Bcl-2 能特异性抑制细胞凋亡,因 此,其表达减弱也促进了细胞凋亡。但在人体卵巢颗粒细胞的脂性凋亡试验中证实Bcl-2 的减少和神经酰胺并无关联,说明FFA在不同种类的细胞中引起凋亡的机制有所不同。 （四）FFA对呼吸链功能的影响6 长期的高脂阻碍了葡萄糖的氧化，后者又引起线粒体呼吸链功能障碍,使细胞内ATP产 生减少,从而降低胰岛素的分泌。 高脂使胰岛细胞内PPAR-(过氧化

14、物酶体增殖体受体)表达增加,加入PPAR-拮抗剂后， 通过下调UCP-2 (解链蛋白-2)的表达，ATP/ADP比值和胰岛素分泌均可恢复。此外, ATP/ADP比值降低或长链酯酰CoA均可增加K+通道的开放,而胰岛素的分泌依赖于细胞表 面ATP敏感的K+通道关闭,因此胰岛素分泌减少。 FFA作为一种能源， 短时间内(2h)可促进ATP的产生, 但通过体外培养细胞， Carlsson 等发现12d后FFA 对ATP的解耦作用占主导。FFA这种作用的时间依赖性认为是FFA、甘 油三酯和酯酰CoA的聚积逐渐诱导细胞内基因表达变化，从而产生ATP耦联障碍。 三、降低FFA 水平可减少脂毒性作用: 总之

15、，FFA 水平的升高在肥胖症, II型糖尿病脂毒性的发生和发展中起了十分重要的 作用。因此, 研究FFA 代谢异常对探索上述疾病的发病机理及防治有十分重要的意义。 良好的饮食控制不仅有利于血糖稳定, 而且食物中脂肪酸类型对葡萄糖利用也有影响。 运动可增加消耗, 降低体重, 减轻胰岛素抵抗。 随着脂毒性理论逐渐受到重视,FFA代谢干扰剂有望成为一类新的胰岛素增敏剂。FFA 释放抑制剂主要包括烟酸及其衍生物、腺苷A1激动剂、贝特类降脂药等 此外,脂毒性理论与中医过食肥甘,形肥胃肠燥热为毒而致消渴极为相似,并可能是活血 解毒、 化痰解毒治疗糖尿病及其并发症的理论基础1。 虽然胰岛素抵抗的发生机制还未

16、明了, 但越来越多的证据表明FFA通过干扰胰岛素的作用、 抑制葡萄糖代谢而导致胰岛素抵抗,所以, 针对FFA代谢可以提供一条很有前途的改善胰岛素抵抗和治疗II型糖尿病的途径。 参考文献： 1. 刘长锁,申竹芳 游离脂肪酸与胰岛素抵抗 中国药理学通报 2005，21（2）:1459 2. 卜石，杨文英 游离脂肪酸和脂毒性 国外医学.内分泌学分册 2001， 21（6）：308310 3. 杨咏梅，张南雁 游离脂肪酸与糖尿病脂毒性作用 中国误诊学杂志 2003，3（1）：4850 4. 王涛，钟惠菊 游离脂肪酸与II型糖尿病及其心血管并发症 陕西医学杂志 2005，35（3）：319320 5. 陈康，母义明 游离脂肪酸和代谢综合征 中华老年多器官疾病杂志 2005，4（1）：911 6. 青华，李启富 游离脂肪酸和胰岛素的分泌 医学综述 2004，10（11）：687