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1、急性缺血性脑卒中的溶栓治疗急性缺血性脑卒中的溶栓治疗一、国外研究概况和现状急性缺血性卒中的溶栓治疗仍然是当代医学研究的一个热点和重要课题。1995 年，美国 NINDS 临床试验1的结果表明，对经过谨慎选择的发病 3以内的急性缺血性卒中患者，采用组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator，t-PA)静脉溶栓治疗，不仅可以显著降低卒中患者的死亡及严重残疾的危险性，而且还可以大大改善生存者的生活质量，从而开创了急性缺血性卒中治疗的新纪元。目前，美国 NINDS 的 t-PA 疗法是惟一的一种被美国食品及药物管理局(FDA)批准治疗急性缺血性卒中的方法2，美国卒中
2、学会(ASA)和欧洲卒中促进会(EUSI) 的卒中指南对它均给予了强烈推荐2，3。动脉内溶栓较静脉内溶栓治疗有较高的血管再通率，但耽误了治疗时间。一个随机对照研究（PROACT II）显示，对发病 6之内采用重组尿激酶原（recombinant prourokinase）动脉内溶栓治疗大脑中动脉闭塞的缺血性卒中患者，可能是安全、有效的4，但目前有关动脉内溶栓治疗缺血性卒中的研究尚少，这一结论需进一步证实。迄今为止，国际上已完成 6 项大规模急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的临床随机对照试验，溶栓药均为 t-PA，包括 NINDS(1,2)、ECASS I、ECASS II 和 ATLANTIS(A，
3、B)，共 2775 例。对这 6 项 t-PA 试验病例资料的汇总分析5表明，至少在卒中后 4.5之前溶栓治疗是有效的，甚至在6内可能也有潜在价值（表 1）。影响卒中溶栓疗效的最重要的因素无疑是起病后开始治疗的时间。溶栓治疗的时间越早，疗效越好；而且超过 3时间窗给予溶栓治疗的益处明显减少。发病 060min 给予 t-PA 静脉溶栓治疗，患者死亡及严重残疾的绝对危险减少（the absolute risk reduction，ARR）为 45，每多获得 1 个良好结局患者所需的治疗病例数（the number needed to treat，NNT）为 2；发病 090min 治疗，ARR
4、为 25，NNT 为 4；发病 0180min 治疗，ARR 为 14，NNT 为 7；而发病 90180min 治疗，ARR 为 10，NNT 为 10；发病 180360min 治疗，ARR 为 3，NNT 为 32。溶栓治疗急性缺血性卒中的主要危险是合并症状性脑出血。基于总数 5727 例全球 18 个临床试验的汇总分析6，在 6时间窗内，溶栓治疗急性缺血性卒中合并症状性脑出血的发生率为 8.7，对照组为 2.5，溶栓治疗增加症状性脑出血的危险性超过 3 倍，比数比（odds ratios，OR）为 3.37, 95可信区间为 2.684.22，p20 分）溶栓治疗，如果将严重残疾和死亡
5、合在一起进行分析，虽也可减少严重残疾或死亡的危险性，但死亡率是增加的。在 NINDS 试验中，重症患者对照组和 rt-PA 组死亡率分别为 38和 48。对生存者的分析结果表明，重症患者从溶栓治疗中似乎获得了更大的益处，其临床神经功能缺损改善的程度较病情轻的患者增加更显著，溶栓治疗组较对照组获益增多的差异分别为 15和 10。多因素分析结果表明，即使在急性缺血性脑卒中发病 3 小时之内，下列情况溶栓治疗合并症状性脑出血的危险性也明显增加，溶栓治疗应慎用：NIHSS 卒中量表评分22 分(20 分25 分)；严重意识障碍（昏睡、昏迷）；脑 CT 出现早期脑梗死改变超过大脑中动脉分布区的 1/3。
6、脑 CT早期脑梗死改变，包括低密度影、脑沟变平、水肿占位效应等。已进行 3 个链激酶静脉溶栓治疗的随机对照研究，但均因死亡率增加或结果不好而提前终止试验，因此，现有的资料不支持临床采用链激酶溶栓治疗急性脑梗死。目前国外推荐的 t-PA 发病 3 小时内的急性脑梗死静脉溶栓治疗方案如下：1适应证（1）年龄大于 18 岁。（2）临床表现为卒中综合症，神经功能缺损评分 NIHSS 大于或等于 4 分，意识清醒或轻度嗜睡。（3）发病时间在 3 小时以内。（4）脑 CT 已排除颅内出血。（5）一般要求患者或家属签署知情同意书。2禁忌证（1）临床表现出现明显改善或仅有轻微神经系统功能缺损，如单纯性感觉障碍
7、、共济失调、构音不清或肢体轻瘫。（2）神经系统功能缺损考虑为癫痫发作后遗留所致。（3）颅内出血史，包括可疑蛛网膜下腔出血。（4）近 3 月内头颅外伤、脑梗死或心肌梗死史。（5）近 3 周内胃肠或泌尿系统出血史。（6）近 2 周内大的外科手术史。（7）近 1 周内有不可压迫部位的动脉穿刺。（8）体检发现有活动出血或外伤（如骨折）的证据。（9）收缩压185mmHg，或舒张压110mmHg，且治疗后未降至目标值以下。（10） 口服抗凝药（INR1.5）。（11） 48h 内接受过肝素治疗（aPTT 超出正常值范围）。（12） 血小板计数22.2mmol/L。（14） CT 有多脑叶梗死征象或低密度影
8、大于大脑半球的 13。（15） 严重卒中，NIHSS 22 分。3治疗方案（1）rtPA 剂量为 0.9mg/kg ( 最大剂量 90mg)， 先静脉团注 10(1 min)，其余剂量连续静滴，共 60 min。（2）将患者收到 ICU 或者卒中单元进行监测（3）定期进行神经功能评估，在静脉点滴 rtPA 过程中 1 次/15 min；随后 6h 内，1 次/30 min；此后 1 次/60 min，直至 24h。（4）如果患者出现严重的头痛、急性血压增高、恶心或呕吐，应立即停用 rtPA，紧急进行头颅 CT 检查。（5）定期进行血压观察，前 2h 内 1 次/15 min；随后 6h 内，1
9、 次/30 min；此后，1 次/60 min，直至 24h。（6）如果收缩压185mmHg 或者舒张压105mmHg，检查血压应更密切，并给予降压治疗。（7）如果收缩压为 180230mmHg 或舒张压为 105120 mmHg，给予拉贝洛尔 10mg，静脉团注，持续 12 min；必要时，每 1020min 重复使用 1 次；最大剂量 300mg。另一种方法为拉贝洛尔静脉团注后按 28mg/min 连续静滴。如果血压仍然不能控制，可选用硝普钠。（8）如果收缩压230mmHg 或舒张压140mmHg，使用硝普钠。开始静滴速度为 0.5mg/(kgmin)，然后根据血压调整速度。（9）鼻胃管、
10、导尿管或动脉内测压导管应延迟放置。二、国家“九五”攻关研究1第一阶段开放试验8自 1996 年 11 月至 1998 年 6 月，由全国 17 家医院参与。课题协作组按第一阶段研究工作手册要求共完成静脉溶栓病例 516 例，资料较完整 409 例。动脉溶栓治疗共完成 80 例。较好地完成了预订目标。动脉溶栓治疗部分，溶栓治疗前脑血管造影显示,约 78以上的患者有神经功能缺损对应的血管狭窄或闭塞。溶栓治疗距发病的平均时间为 3.5 小时。血管即刻再通率(包括部分和完全再通)为 84。UK 剂量越高,虽然再通率有一定提高,但并发症也越高,动脉溶栓治疗 UK 剂量以 75万 IU 为宜。动脉溶栓治疗
11、后不少患者临床出现显著改善, 且临床疗效与血管再通有明显的相关性。动脉溶栓治疗症状性脑出血率为 7,死亡率为 4。静脉溶栓治疗部分，开始溶栓距发病时间50 分者(轻型)预后明显优于 ESS0。05)。这表明 3 组具有较好的可比性。分析溶栓治疗后患者临床神经功能缺损改善的情况，结果溶栓治疗组较安慰剂组溶栓治疗后ESS 的相对增加值在第 7 天有显著性增加(P=0.03)，且一直持续至 90 天(P=0.02)。UK150 万 IU治疗组较 100 万 IU 治疗组疗效更好，两者的疗效在第 14 天和 30 天有显著差异(P=0.04 和 0.03)，但 90 天差异不显著(P=0.06)。发病
12、=50 分者增加 1.3 倍；症状性脑出血患者较非症状性脑出血患者增加 11 倍；每增加 10 岁其危险性约增加 1.5 倍。严重致残的标准为 Rankin 修订量表评分 4 分和 5 分，Barthel 指数180mmHg，或舒张压100mmHg。（7）妊娠。（8）不合作。3治疗方案（1）尿激酶 100 万 IU 150 万 IU，溶于生理盐水 100200ml 中，持续静滴 30min。（2）如尿激酶滴完后再观察 1020 分钟，临床恢复仍不明显, 此时如无脑出血等严重并发症的表现, 则可追加 UK 25 50 万 IU，静点 1030 分钟，但总量一般不超过 200 万 IU。 （3）如
13、 30 分钟内临床表现明显改善(如肌力增加 2 级或以上)则应放慢静点速度 23 倍。（4）溶栓后立即静滴低分子右旋糖酐 500ml/d，共 10 天。同时给予制酸及胃粘膜保护剂防止胃出血。（5）发病 24h 后开始口服或鼻饲阿司匹林 300mg/d，共 10 天，以后改为维持量 75100mg/d。如发生脑出血或全身大出血则停用抗血小板聚集药。轻度皮肤、粘膜及胃肠道出血者，待出血停止 1 周后可继续应用。（6）目前考虑到溶栓治疗的安全性，禁用蛇毒类降纤制剂及抗凝剂。（7）合并脑出血时，按脑出血治疗。三、临床最新研究进展(一). 临床试验1. IST-3试验设计为大规模、多中心、随机、双盲、安
14、慰剂对照研究。溶栓治疗时间窗1.2；在发病 6 小时内, 73患者 PWI/DWI1.2；在发病 9 小时和 12 小时内, PWI/DWI1.2 的比例分别为 50和 40。由此可见，急性缺血性脑卒中的溶栓治疗时间窗还有较大的延长潜力。随着现代医学影像学技术的飞速发展，现存的磁共振设施的换代或升级，以及超速 DWI 和 PWI 在临床的应用，急性缺血性脑卒中的个体化溶栓治疗将可以在不久的将来实现。(三)神经保护剂联合溶栓治疗急性缺血性卒中尽管脑缺血神经保护治疗的基础理论研究取得了很大的进步，针对缺血性脑损害的不同机制，许多神经保护药物在动物试验获得了良好的疗效，但在人类临床试验的结果却非常令
15、人失望。至今已有 50 多种神经保护剂在急性缺血性卒中的随机对照研究中进行了评估，但没有一种在 III 期临床试验中显示出明确的益处10，11。人们不禁要问：为什么神经保护剂对动物有效而对人却无效呢？反思过去神经保护剂卒中试验的经验教训，从缺血性卒中脑损伤的基本机制出发，神经保护剂和溶栓剂联合治疗急性缺血性卒中似乎应该是神经保护剂治疗的一个主要的发展方向。从缺血性卒中脑损伤的基本机制12不难看出，决定缺血半暗带区神经细胞命运的仍然是缺血，如果缺血半暗带区脑细胞的缺血不能很快的改善，神经保护治疗的主要作用只不过是延缓了缺血脑组织的坏死，随着缺血的程度加重和缺血的时间延长，绝大部分缺血半暗带区脑细
16、胞仍然不可避免的出现坏死。因此，没有联合再灌注治疗（如溶栓疗法），神经保护剂的治疗只可能有很小的疗效；相反，当缺血脑组织获得即时再灌注后，由于缺血半暗带区的保留大大的增加，神经保护治疗则有了用武之地。由此可见，神经保护剂和溶栓剂联合治疗急性缺血性卒中有着十分广阔的应用前景。神经保护剂和溶栓剂联合治疗急性缺血性卒中的策略已提出多年。但至今神经保护剂和溶栓剂联合治疗急性缺血性卒中的基础和临床研究均不多，可以说仍处于非常初级的研究阶段。Andersen 等13采用鼠颈内动脉栓塞性卒中模型证实了胞二磷胆碱和组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)联合治疗的作用。实验分为 6 组：（1）生理盐水对照组。（2）胞二磷胆碱 250 mg/kg 组。（3）胞二磷胆碱 500 mg/kg 组。（4）rtPA 溶栓治疗 5 mg/kg 组。（5）rtPA 溶栓治疗 5 mg/kg，加胞二磷胆碱 250 mg/kg 组。（6）rtPA 溶栓治疗 5
