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1、辽宁省辽宁省 12 家原料药生产企业新版家原料药生产企业新版 GMP 认证检查缺陷分析认证检查缺陷分析摘要：采用回顾性方法，对 2011 年 3 月至 2013 年 12 月辽宁省 12 家原料药生产企业在新版 GMP 认证检查中的缺陷项目进行统计分析。为原料药生产企业实施新版 GMP 和提高生产管理水平提供参考。原料药的质量会直接影响到制剂的质量，确保原料药的安全是保证药品安全的基础。按照药品生产质量管理规范新版 GMP 的要求组织生产，有利于提高原料药的质量，保障药品安全。新版 GMP 于 2011 年 3 月 1 日起正式施行，其对原料药生产企业的软、硬件系统提出了更高的要求，同时也规定
2、了明确的期限，即到 2015 年12 月 31 日前所有原料药生产企业必须通过新版 GMP 认证，逾期未达到要求的企业（车间）将不得继续从事药品生产。截至 2013 年 10 月，我国共有原料药生产企业 1 761 家其中通过新版 GMP 认证的仅有 333 家（共核发 420 张证书）占企业总数的 18.91。大部分企业因经营状况问题、重视程度不够或处于改造中尚未申请认证。对于有能力实施改造的企业来说，尽快通过新版 GMP 认证是关系到企业生存发展的头等大事。本文回顾性分析了辽宁省原料药生产企业在新版 GMP 认证检查中发现的缺陷项目，并对所存在的缺陷项目进行了归纳、概括与分析，以为企业尽快
3、通过新版 GMP 认证提供参考。1 辽宁省原料药生产企业实施新版辽宁省原料药生产企业实施新版 GMP 认证情况认证情况概述根据辽宁省药品认证中心提供的新版 GMP 认证进程、企业认证现场检查不合格项目情况等资料表明，2011 年3 月至 2013 年 12 月辽宁省共有 12 家非无菌原料药生产企业（16 个品种）申请新版 GMP 认证，经过技术审查和行政审批，12 家企业均通过了认证（核发 16 张证书）。但在对这些企业进行认证检查的过程中发现，共存在 161 个缺陷项目，其中严重缺陷 0 个、主要缺陷 3 个、一般缺陷 158 个。缺陷项目的具体分布情况见表1 辽宁省原料药生产企业新版 G
4、MP 认证检查中的缺陷项目分布。由表 1 可见，缺陷主要集中在质量控制与质量保证、文件管理、物料与产品等项目；其次为设备、确认与验证、机构与人员等项目；产品发运与召回的缺陷项目较少；委托生产与委托检验、自检等项目无缺陷项。2 缺陷项目描述与分析缺陷项目描述与分析2.1 质量控制与质量保证方面质量控制与质量保证方面质量控制与质量保证是新版 GMP 中新增的章节，同时也是条款数目最多、规定最详细的章节。大部分企业对该章节的要求理解不够深入，疏于质量保证体系的建设，因此大都存在这方面的缺陷。缺陷项目主要集中在质量控制实验室管理（21 个）、供应商的评估（4 个）和产品质量回顾分析（5 个）等方面。质
5、量控制与质量保证方面的主要缺陷项目概述及举例见表 2 质量控制与质量保证方面的缺陷概述及举例。2.2 文件管理方面文件管理方面文件是质量保证系统的基本要素，做好文件管理有助于追溯每批产品的历史情况和质量有关的情况。新版 GMP对质量标准、工艺规程、批生产记录、批包装记录等方面的内容均作了详细的规定。此部分的 31 个缺陷项目主要集中在文件管理的原则（15 个）和批生产记录方面（7 个）。文件管理方面缺陷项目概述及举例见表 3 文件管理方面的缺陷项目概述及举例。2.3 物料与产品方面存在的缺陷项目及分析物料与产品方面存在的缺陷项目及分析不同于制剂的生产，首先，原料药生产工艺相对复杂，使用的原辅料
6、种类较多，要做好原料药生产的质量控制，就需要先做好原辅料的管理；其次，生产原料药将使用大量溶剂，某些企业会通过回收溶剂来降低成本；此外，不合格的中间产品或原料药可以按要求进行返工和重新加工。统计发现的此章节的缺陷项目分布，也反映了原料药生产的特点，主要有：（1）原辅料管理方面的缺陷，如：部分化工原料未进行鉴别检查；分次购进的同一厂家同一批次的药用乙醇，未分次进行取样检验。（2）不合格中间产品和原料药处理方面的缺陷，如：没有回收溶剂定期检查杂质和回收次数的相关规定。2.4 确认与验证方面确认与验证方面新版 GMP 在确认与验证方面的规定更加完整，本部分的缺陷项目分布比较集中，主要可概述为：（1）
7、清洁验证考虑因素不完整，如：清洁验证中采用紫外分光光度法测定化学残留，未进行方法回收率试验。（2）确认与验证报告中考察数据不全面，如：水系统验证报告中无取样点布局图；某型号震荡筛确认报告中性能确认未将 3 批产品粒度检查情况分别列出等。2.5 厂房与设施设备方面厂房与设施设备方面这部分的主要缺陷项目可归纳为以下 4 个方面：（1）厂房设施设计的空间不足或区域划分不合理，如：洁净区内待检区与内包室处于同一房间。（2）环境控制不符合要求，如：未对洁净区内有压差梯度要求的功能间规定压差范围；某原料药车间洁净区个别回风口密封不严。（3）量具、仪器仪表的量程精度和校准方面的缺陷，如：配液罐的温度表量程过
8、大，与实际生产需求不适宜；实验用紫外分光光度计和旋光仪未经计量检定即投入使用。（4）设备使用和清洁方面的缺陷，如：万能粉碎机加料口清洁不彻底；工器具洗存间的容器具无清洁状态标识等。2.6 生产管理和质量管理方面生产管理和质量管理方面原料药生产管理的检查重点是生产操作和原料药或中间产品的混合，同时也要注意控制污染和批次划分；其次，新版 GMP 引入了质量风险管理、偏差处理、纠正和预防措施等管理理念，理解和应用起来需要提高成本和加强培训。本部分的缺陷项目主要有：（1）生产操作方面，如：容器、设备或设施缺少必要的标识。（2）生产过程中容易产生污染和交叉污染，如：泮托拉唑钠和奥沙拉嗪钠合成车间同处一个
9、生产厂房，生产线上反应罐及工器具均无明确区别性标识。（3）未有效开展偏差管理、纠正和预防措施、变更及风险管理等。2.7 机构与人员方面机构与人员方面本部分的缺陷项目主要集中在：（1）企业质量管理人员数量相对不足。（2）药品生产、质量相关的部分人员培训效果不佳，现场模拟操作不熟练，此缺陷占本部分缺陷的 65。3 辽宁省原料药生产企业实施新版辽宁省原料药生产企业实施新版 GMP 的对策的对策从辽宁省前期的认证情况看，大部分原料药生产企业都存在共性问题，如：厂房、设施设备不符合新版 GMP 的要求，没有深刻理解新版 GMP 条款的要求和先进理念，质量管理体系有效性不足，培训效果不佳等。下面将针对共性
10、问题，结合原料药的生产特点，提出改进对策。3.1 深入理解新版深入理解新版 GMP 内容，内容，全面贯彻质量风险管理和生产全过程管理的理念新版 GMP 顺应国际 GMP 的发展趋势，引入了许多新的质量管理理念与措施，包括质量风险管理和生产全过程管理等。质量风险管理是指在整个产品生命周期中采用前瞻性或回顾性的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。药品生产全过程管理是对生产全过程中可能出现的风险进行管理和控制，及时发现影响药品质量的不安全因素，保证药品的质量。企业应深入理解新版 GMP 内容，并在理解新理念的基础上将其灵活地应用于生产活动中，全面贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理
11、的理念，以科学和风险为基础实施新版 GMP，有效保证药品质量始终处于受控状态。3.2 加强硬件系统的改造，加强硬件系统的改造，推进新版 GMP 的实施硬件系统的改造主要是对厂房和设施设备等基础条件的改造，原料药生产企业厂房和设施的改造应以最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错为目的。对比 1998 年版GMP 和新版 GMP，并结合辽宁省前期认证情况，非无菌原料药涉及的厂房和设施改造重点有：设计足够空间的生产区和贮存区；合理设计和布局药品包装的车间或厂房；精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照 D 级洁净区的要求设置；不同级别洁净区之间的压差应当不低于 10 Pa；产尘操作间应保持
12、相对负压或采用专门的措施；实验室设计应符合预定的用途。涉及的设备改造主要有：配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表；企业在进行硬件改造时要立足现状制订整改方案、投入改造成本，更要着眼长远发展，有效提高整改收益，力争用销售价格和市场销量的增加、生产率的提高、缺陷率的降低来弥补改造成本。3.3 重视软件系统的建设，建立有效的质量管理体系重视软件系统的建设，建立有效的质量管理体系软件系统主要包括生产管理、技术管理、质量管理、厂房设施和设备管理、物料管理等五大系统8。原料药生产企业软件系统建设的重点有：有效开展物料供应商审计和评估；规范质量控制实验室的管理；做好设备生产状态标识和容器具专用标识，
13、避免生产过程中产生污染和交叉污染；确保文件控制的有效性和可操作性，批生产记录的内容应完整，达到“做你所写，记你所做”；设备管理主要集中在使用、清洁和仪器校准方面；按要求进行原辅料管理和溶剂回收；有效开展偏差管理、纠正和预防措施、变更及风险管理等。一个有效的质量管理体系是由组织机构、职责、程序、活动和资源等构成的完整系统。原料药生产企业要想达到新版 GMP 的要求，就必须明确部门职责和岗位职责、配备足够的并有适当资质的生产和质量管理人员、完善质量管理文件、有效开展清洁验证工作、重视变更和偏差管理、理解质量管理理念并用好质量管理工具来建立有效的质量管理体系。只有高度重视质量管理体系建设，将药品生命
14、周期相关的活动进行系统管理，药品质量才能得到充分保证。3.4 提高培训的针对性和有效性，提高培训的针对性和有效性，避免培训流于形式操作者的操作很大程度上决定着药品的生产质量，为使操作者在生产中能按照标准操作规程熟练操作，培训也是实施新版 GMP 的一个重要环节。有效的培训可减少因操作不当而产生的认证检查缺陷，调动员工的积极性，还可通过内部技术攻关来减少外部咨询费用，实现企业全员参与质量管理。企业应有指定的部门和人员负责培训管理工作，制订培训方案和计划，对药品生产、质量有关的所有人员进行持续的有针对性的培训，包括理论、岗位职责、实践技能方面的培训，并定期评估培训效果，避免培训流于形式。4 结语结语GMP 认证不是目的，而是确保药品质量安全的一种手段。未通过认证的企业应抓住机遇，深入理解新版 GMP内容的要求，全面贯彻质量风险管理和生产全过程管理的理念，加强软硬件系统的建设，提高培训的针对性和有效性，早日通过新版 GMP 认证。已通过认证的企业应在日常生产中执行好新版 GMP，最大限度地降低药品生产过程中的风险，切实提高生产管理水平，持续稳定地生产出符合要求的药品，提高原料药的国际竞争力。
