波生坦bosentan片

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1、波生坦 bosentan 片百科名片百科名片波生坦片是一种双重内皮素受体拮抗剂，具有对 ETA 和 ETB 受体的亲和作用。波生坦可降低肺和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量。 神经激素内皮素是一种有力的血管收缩素，能够促进纤维化、细胞增生和组织重构。波生坦片用于治疗WHO III 期和 IV 期原发性肺高压病人的肺动脉高压，或者硬皮病引起的肺高压。波生坦片 波生坦片【通用名】 波生坦片 【商品名】 全可利 【英文名】 Bosentan Tablets 【汉语拼音】Tracleer 【批准文号】 H20070091 【生产企业】 Allpack Group AG 【规格】 0

2、.125gx56片/盒 【性状】 本品为橙白色薄膜衣片。【药理毒理】 在许多心血管失调疾病，包括肺动脉高压，血浆和组织的内皮素浓度增加，表明内皮素在这些疾病中起病理作用。在肺动脉高压，血浆内皮素浓度与预后不良紧密相关。 波生坦是特异性内皮素受体。波生坦与ETA 和 ETB 受体竞争结合，与 ETA 受体的亲和力比与 ETB 受体的亲和力稍高。在动物肺动脉高压模型中，长期口服波生坦能减少肺血管阻力、逆转肺血管和右心室肥大。在动物肺纤维化模型中，波生坦能减少胶原沉积。 【药代动力学 】 波生坦的绝对生物利用度大约为50，而且不受食物影响。最大血浆浓度在口服给药后3-5 小时后达到。分布体积大约为1

3、8L，清除率大约为 8L/h。表面消除半衰期（ t1/2）为5.4 小时。波生坦与血浆蛋白高度结合（ 98%） ，主要是白蛋白。波生坦不会渗透到红细胞。 波生坦在肝脏中被细胞色素 P450 同工酶 CYP3A4 和 CYP2C9 代谢。在人血浆中有三种波生坦代谢物。只有一种代谢物 Ro 48-5033 具有药学活性，占化合物活性的 10-20%。波生坦代谢通过胆汁清除。 在严重肾功能受损的病人（肌酐清除率为 15-30mL/min） ，波生坦血浆浓度减少大约 10，与肾功能正常的志愿者相比，三种代谢物的血浆浓度增加约2 倍。因为低于 3的剂量通过尿排出，对于肾功能受损的病人不需调整剂量。 未在

4、肝脏损伤的病人中进行波生坦药代动力学影响的评估。由于波生坦被肝脏广泛代谢并通过胆汁排出，肝脏受损预计影响其药代动力学和代谢。因此，有轻度肝脏损伤病人应慎用波生坦。仅仅当潜在益处高于风险时才在这些病人中使用波生坦。严重肝损伤的病人禁忌用波生坦（见禁忌和警告）。 【用法用量】 本品初始剂量为一天 2 次、每次62.5mg，持续4 周，随后增加至维持剂量 125mg，一天2 次。高于一天 2 次、一次125mg 的剂量不会带来足以抵消肝脏损伤风险的益处。可在进食前或后，早、晚服用本品。 肾功能受损病人： 肾功能受损对本品药代动力学的影响很小。不需作剂量调整。 老年人： 本品的临床研究没有包括足够的年

5、龄在 65 岁及大于65 岁的病人并测定他们的反应是否与年轻病人相同。通常来说，因为肾和/或心脏功能下降、有伴随疾病、其它药物治疗，尤其有肝功能降低，所以老年病人的剂量应该慎重选择。 肝脏损害病人： 肝脏轻度损害病人应慎用本品。中度和重度肝脏损害病人严禁使用。 治疗中止： 没有在推荐剂量下肺动脉高压病人突然中止使用本品的经验。为了避免临床突然恶化，应紧密监视病人，在停药前的 3-7 天应将剂量减至一半。 【不良反应】 在安慰剂对照研究中， 165 名肺动脉高压病人每日接受本品 250mg（n95）以及500mg（n70） 。对667 名肺动脉高压或者其它症状病人进行安慰剂对照和开放研究中，获得

6、本品的安全性数据。剂量高达给予肺动脉高压推荐剂量的8 倍。治疗期为 1 天到4.1 年。在推荐的维持剂量 125mg、b.i.d.，本品治疗的肺动脉高压病人中发生率超过 1的不良事件见下表： 肺动脉高压安慰剂对照研究中，本品（125mg b.i.d.）治疗病人中发生率超过 1的不良事件，不考虑药物因果 在肺动脉高压和其它疾病的本品安慰剂对照研究中，共677 名病人接受本品治疗， 288 名病人接受安慰剂治疗，剂量范围为每天 1002000mg。治疗期为 4周至6个月。本品治疗病人中发生率高于 1的不良事件见下表： 安慰剂对照研究中，本品治疗病人中发生率超过 1的不良事件，不考虑药物因果 注意：

7、病人数量包括肺动脉高压病人和其它症状病人。在某些安慰剂对照研究中，使用高于推荐治疗肺动脉高压的剂量。本品治疗的病人比安慰剂组病人发生率高的不良事件为头疼、潮红、肝功能异常、贫血和腿水肿。 本品治疗病人中发生率低于 1的不良事件为：碱性磷酸酶增加、过敏性休克、厌食、腹水、吸引、哮喘、房室完全阻滞、血尿素增加、支气管痉挛、心跳停止、中枢神经系统阻抑、脑血管病、胸痛（非心脏） 、凝血时间延长、凝血时间缩短、结膜炎、膀胱炎、脱水、皮炎、注意力失调、皮肤干燥、十二指肠溃疡、排尿困难、淤斑、湿疹、嗜酸性细胞计数增加、鼻出血、红斑、眼炎、情绪激动、气胀、胃肠炎、糖耐量受损、痛风、血尿、咯血、轻偏瘫、脑积水、

8、高血糖、感染、失眠、肠梗阻、过敏、乳酸脱氢酶增加、疲劳、性欲增加、易排便、情绪不宁、嘴溃疡、肌肉痉挛、颤搐、肌肉骨骼疼痛、心肌梗塞、鼻充血、梦魇、疼痛、恐慌、感觉异常、外周局部出血、畏光、肺炎、肾衰、肾功能不全、呼吸抑制、呼吸衰竭、不宁腿综合征、负重感、颤抖、皮肤变色、瞌睡、痰液增加、 Stevens-Johnson 综合症、蛛网膜下腔出血、出汗增加、心动过速、口渴、血小板减少、耳鸣、震颤、尿频、尿深、荨麻疹、迷走发射、心室心率失常、心动过速、眩晕、虚弱、体重降低以及眼球干燥。 实验室异常： 安慰剂对照研究中，丙氨酸转氨酶（ ALT）和天冬氨酸转氨酶（ AST）高于正常上限值 3 倍的发生率，

9、在本品治疗病人中为 11（n658） ，在安慰剂治疗组中为 2（n280） 。95 名肺动脉高压病人接受本品 125mg、b.i.d.治疗，12病人 ALT 和 AST 增加3 倍；70 名肺动脉高压病人接受本品 250mg、b.i.d.治疗，14病人 ALT 和 AST 增加3 倍。在接受 125mg、b.i.d 治疗的病人中， 2病人 ALT 和 AST 增加8 倍；接受250mg、b.i.d.治疗的病人中， 7病人 ALT 和 AST 增加8 倍。胆红素升高至超过正常值上限的 3 倍，与本品治疗的 658 名病人中的 2名（0.3%）转氨酶升高有关。 本品引起的 ALT 和 AST 升高

10、是剂量相关的，发生于治疗的早期，偶尔晚期发生。通常进展缓慢，无典型症状，当治疗中断或者停止后是可逆的。持续用本品治疗，转氨酶升高也可能自然逆转。在所有使用本品的安慰剂对照试验中，治疗组6.2%的病人和安慰剂组 2.9%病人出现显著血红蛋白降低（比基线值降低超过15，且 3 及5 ULN，治疗和监测的建议如下： 再做一次肝功能检验证实，如果证实，减少每日剂量或者停止治疗，至少每 2 周监测一次转氨酶水平。如果转氨酶恢复到治疗前水平，考虑继续或者再次使用波生坦（见再次治疗） 。 ALT/AST 水平 5 及8 ULN，治疗和监测的建议如下： 再做一次肝功能检验证实；如果证实，减少每日剂量或者停止治

11、疗，至少每 2 周监测一次转氨酶水平。一旦转氨酶恢复到治疗前水平，考虑继续或者再次使用波生坦（见再次治疗）。ALT/AST 水平 8 ULN，治疗和监测的建议如下： 必需停止治疗，不考虑再使用波生坦。 在转氨酶升高，伴随有肝脏损伤的临床症状（例如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸或者罕见嗜睡或疲劳）或者胆红素升高超过正常值上限水平2 倍时，治疗必需停止，不考虑使用波生坦。 再次治疗 仅当本品治疗的潜在益处高于风险，而且转氨酶位于正常值内，才考虑再次使用波生坦。本品以开始的剂量再次使用，转氨酶必须在再次使用后 3 天内进行检测，过 2 周后再检测，随后根据以上建议进行。 【孕妇及哺乳期妇女用药 】 波

12、生坦被认为对人具有潜在致畸性。当给予大鼠60 mg/kg/day（人口服治疗剂量的 2 倍，每次125mg，每日2 次，基于 mg/m2）时， 波生坦显示有致畸性。在大鼠的胚胎毒性研究中，波生坦表现出剂量相关的致畸性作用，包括头部、脸部和主要血管畸形。剂量高达 1500 mg/kg/day 时，在家兔中没有观察到出生缺陷；但其血浆浓度低于大鼠的血浆浓度。波生坦诱导的畸形和内皮素-1 基因剔除小鼠和以其它内皮素受体拮抗剂治疗的动物中所观察到的畸形相似，表明这些药物有类致畸性效应。没有对孕妇进行研究。在本品治疗前必须排除妊娠，之后必须采用充分的避孕措施防止妊娠。（见药物相互作用：激素避孕药）。 尚

13、不清楚本品是否分泌进入人乳汁。因为大多数药物都分泌到乳汁中，应建议服用波生坦的哺乳妇女停止哺乳。 【儿童用药】 还没有建立波生坦在儿童中的安全性和有效性，不建议用于儿童。 【老年患者用药 】 年龄65岁或以上病人有限的临床经验表明，老年人和年轻人对药物的反应没有差异，但应考虑老年人肝功能低下的可能性（见用法用量）。【药物相互作用 】 细胞色素 P450 系统: 波生坦对细胞色素 P450 同工酶CYP1A2、CYP3A4、 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6 没有相关的抑制作用。本品不会增加这些酶所代谢药物的血浆浓度。 波生坦是 CYP3A4 和 CYP2C9 的轻微至中度的诱导剂

14、。伴随使用本品时，被这 2 种酶代谢的药物血浆浓度可能降低。 华法令: 伴随使用本品， 500mg 每日2 次，可使 S-华法令和 R-华法令的血浆浓度降低大约30。长期接受华法令治疗的肺动脉高压病人服用本品 125mg， b.i.d.，对凝血时间/INR 没有临床显著的影响。对华法令无须另外调整剂量，但建议进行常规INR 监测。 辛伐他汀和其它他汀：伴随使用本品时会降低辛伐他汀和它的主要活性- 氢氧基酸代谢物的血浆浓度，大约 50。本品的血浆浓度不受影响。本品也降低其它主要受 CYP3A4 代谢的他汀类的血浆浓度。对于这些他汀类，须考虑他汀功效下降。 格列本脲：在接受格列本脲伴随治疗的病人中

15、观察到转氨酶升高的风险。因此，禁止本品和格列本脲联合使用，应考虑用其它替代的降血糖药物（见禁忌） 。联用本品可使格列本脲的血浆浓度降低约 40。本品的血浆浓度也降低 30。本品也可能降低其它主要由 CYP2C9 和 CYP3A4 代谢的降血糖药物的血浆浓度。使用这些药物病人，须考虑血糖失控的可能性。 酮康唑：本品和酮康唑伴随使用可使本品的血浆浓度增加大约2 倍。无需剂量调整，但应考虑本品作用增加。 尼莫地平、地高辛、洛沙坦：本品与地高辛和尼莫地平之间没有药代动力学的相互作用。洛沙坦对本品血浆水平没有影响。 环孢素 A：伴随使用本品可使血液中环孢素A 的浓度降低大约 50。联用本品的初始谷浓度比

16、单独使用时高大约 30 倍。但在稳态时，本品的血浆浓度仅仅高出3-4 倍。禁止本品和环孢素 A 联用。 没有进行他克莫司的药物相互作用的研究，但可预计有相似的相互作用。建议避免将本品和他克莫司伴随使用。 激素避孕药 : 没有进行与口服、注射或者植入避孕药的特殊相互作用研究。许多这类药物被CYP3A4 代谢，当与本品联用时有避孕失败的可能性。因此应采用另外或者替代的避孕方法。 【药物过量】 本品在健康志愿者中单次给药 2400mg，病人持续 2 个月给予剂量 2000mg/天，没有任何主要临床症状。最主要的副作用是轻度到中度的头疼。在环孢素 A 药物相互作用研究中，剂量 500 和1000mg 的本品与环孢素 A 共同使用时，初始血浆谷浓度增加 30 倍，结果导致严重头疼、恶心和呕吐，但没有出现严重不良事件。观察到轻微的血压降低和心率增加。没有超过上述剂量的药物过量研究。严重过量可能导致低血压，需要给予积