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1、胸腺瘤的治疗现状与争议胸腺瘤的治疗现状与争议来自于：中华肿瘤杂志 2012-05-28 分享 编辑:范泽玲作者：吴开良（上海复旦大学附属肿瘤医院放疗科） 蒋国梁胸腺瘤是一种少见的上皮性肿瘤，中国的年发病率为 0.17/10 万。胸腺瘤常发生于前上纵隔，病程发展缓慢，常被称为“惰性”肿瘤。由于其发病率低、发展缓慢，且病理类型复杂，临床医师对其认识有限。各种组织类型和各期的胸腺瘤患者均可发生远处转移，尽管其病程较长，疗效相对较好，但胸腺瘤仍是一种恶性肿瘤。由于临床上缺乏前瞻性的随机对照研究，对胸腺瘤合理的综合治疗模式一直存有争议。根据上皮细胞的形态学特点，世界卫生组织将胸腺肿瘤分为 A、AB、Bl
2、、B2、B3 和 C 型等 6 种病理类型，其中 C 型为胸腺癌。目前，胸腺瘤的临床分期仍然采用 Masaoka 分期标准。现就胸腺瘤治疗的现状与争议进行专题综述和讨论。1胸腺瘤的手术治疗：胸腺瘤的手术治疗：手术是胸腺瘤治疗的基本方法。几乎所有的 I 期胸腺瘤和绝大多数期胸腺瘤都能够完全切除，50%左右的期胸腺瘤和 25%左右的期胸腺瘤也能完全切除。手术切除后的胸腺瘤患者总的 5 年生存率很高。I 期和期患者的 10 年生存率分别为 90%和 70%，期和a 期患者的 10 年生存率分别为 55%和 35%。I、和期患者的 15 年总生存率分别为 78%、73%、30%和 8%。我们回顾性分析
3、了我院 283 例胸腺瘤以手术治疗为主的综合治疗结果，其中 I、和期患者的 5 年总生存率分别为 94.3%、86.3%、71.6%和 39.4%，10 年总生存率分别为 84.3%、75.4%、56.6%和29.6%。肿瘤切除的完整性和 Masaoka 分期是胸腺瘤患者长期生存的主要预后因素，完全切除胸腺瘤的患者有更好的生存，期胸腺瘤完全切除后的长期生存率和 I 期胸腺瘤相似。2胸腺瘤的术后辅助放疗：胸腺瘤的术后辅助放疗：胸腺瘤是一种对放射治疗敏感的肿瘤，放疗在胸腺瘤治疗中占有重要的地位。虽然缺乏临床随机对照研究，但现有的回顾性临床资料分析表明，有选择性的术后放疗可使胸腺瘤患者生存获益。在
4、20 世纪 80 年代，曾推荐各期胸腺瘤患者无论是否完全切除都应行术后放疗。而最近的研究主要集中在究竟哪期肿瘤或者哪种切除状态的患者可以从术后放疗中获益。有研究结果显示，对 I 期且完全切除的胸腺瘤患者随访 32 年，复发率为 2%3%。由此认为，期胸腺瘤患者不可能从术后放疗中获益。一项来自中国医学科学院肿瘤医院的小样本随机临床试验结果显示，术后放疗对于期胸腺瘤患者无生存获益。一项采用SEER 登记资料的回顾性研究(n=901)也显示，术后放疗对于期胸腺瘤患者无治疗获益。术后辅助放疗可以显著提高期和期胸腺瘤患者的总生存率，特别是对于非完全切除的患者口。有研究显示，RO 切除术后未行放疗的期和期
5、胸腺瘤者的 5 年复发率为47%，而行术后放疗的患者未见复发。但回顾性分析也显示，术后放疗对患者无治疗获益。2009 年，一项 592 例患者的 Meta 分析显示，在减少复发方面，术后放疗对于完全切除的期和期胸腺瘤患者无治疗获益。Utsumi 等报道 324 例胸腺瘤手术治疗患者，其中 119例患者进行了术后放疗，认为、期及 A、AB、Bl 型患者不建议接受辅助放疗；而期、期及 B2 和 B3 型患者无论是否接受术后放疗，其生存率差异也无统计学意义。虽然对胸腺瘤术后放疗的评价还未完全取得循证医学的证据支持，但是文献中的倾向是：期患者不建议进行术后放疗；期及以上患者，无论是否完全切除，仍建议采
6、用术后放疗，这也是美国国家综合癌症网( National Comprehensive Cancer Network，NCCN)胸腺肿瘤治疗指南所推荐的；对不完全切除的期和期患者，术后放疗是标准治疗。对完全切除的患者，术后放疗的剂量推荐为 5060 Gy;对不完全切除和大块肿瘤残留的患者，术后放疗的总剂量应60 Gy。为减少正常组织并发症和提高肿瘤照射剂量，建议采用三维适形或调强放射治疗技术。3化疗在胸腺瘤治疗中的作用：化疗在胸腺瘤治疗中的作用：进展期胸腺瘤患者在化疗初期采用单药化疗。单药化疗药物包括顺铂、白细胞介素 2、培美曲塞、异环磷酰胺和奥曲肽。虽然，这些药物对胸腺瘤有效，但是多为临床期试
7、验且每项研究的患者例数不多，尚无结论性意见，但已经显示了铂类药物的化疗有效性。从 20 世纪 80 年代开始，联合化疗开始应用于进展期胸腺瘤，其中采用以铂类为基础的化疗方案效果更好，有效率为 60% 90%。目前公认的 CAP 方案（环磷酰胺+阿霉素+顺铂）和 EP 方案（足叶乙甙+顺铂）是两个有效的联合化疗方案。在一组应用 CAP 方案化疗的临床试验中，30 例可评价的转移或者复发患者中，有效率为 50%，中位生存时间为 11.8 个月。EORTC 肺癌合作组进行了一项前瞻性研究，16 例复发或转移的胸腺瘤患者采用 EI:方案化疗，中位生存时间为 4.3 年。Fomasierc 等报道，32
8、 例、期胸腺瘤患者采用 ADOC 方案（阿霉素+顺铂+长春新碱+环磷酰胺）化疗，有效率为 90%，中位生存时间为 15 个月；而另一组 16 例患者的有效率为 81%。也有学者采用 EP 方案治疗 16例胸腺瘤患者，有效率为 56%。泰素+卡铂方案在胸腺瘤治疗中的有效率为 35 %。以上临床研究显示出联合化疗治疗胸腺瘤的有效性。4术前诱导治疗和不能手术治疗的胸腺瘤的放化疗：术前诱导治疗和不能手术治疗的胸腺瘤的放化疗：在临床上，有近 1/3 的胸腺瘤患者在诊断时已为局部进展期而不能手术治疗。已有的研究表明，术前化疗或者放化疗可提高局部进展期胸腺瘤患者的手术切除率和长期生存率。局部晚期胸腺瘤术前化
9、疗的有效率 50%。有研究显示，21 例胸腺瘤患者采用 ADOC 方案进行术前诱导化疗，总有效率为 62%，完全切除率为 43%，病理完全缓解率为 14%。也有学者报道，25 例胸腺瘤患者采用 EP或者 ADOC 方案进行术前诱导化疗，有效率为 72%，完全切除率为 44%，病理完全缓解率 8%。另外一组采用 ADOC 方案进行术前诱导化疗的有效率为 100%，完全切除率为 69%，病理完全缓解率为 31% 。Kim 等采用 CAP+强的松方案进行术前诱导治疗，有效率为 77%，完全切除率为 76%，病理完全率为 38 %。显然，术前诱导治疗可以使近半数的局部晚期胸腺瘤患者获得完全手术切除的机
10、会，因此，对这部分患者治疗前应该进行多学科讨论，以决定治疗方式。对于不能够手术治疗的胸腺瘤患者，放疗无疑是首选的治疗方式，而放疗联合化疗还需要更多的临床试验支持。5胸腺瘤复发和远处转移的处理：胸腺瘤复发和远处转移的处理：胸腺瘤治疗失败的主要原因是局部复发和远处转移。肺和胸膜是胸腺瘤转移、复发的主要部位。我们分析了 48 例复发转移胸腺瘤患者的治疗结果，其中复发 27 例，转移 26 侧。复发患者的治疗包括复发肿瘤的手术再切除、手术+术后放疗、放疗、放疗+化疗和化疗等 5 种治疗模式，转移患者治疗模式包括放疗、化疗、放疗+化疗和手术加化疗。患者再治疗后的 5 年和 10 年生存率分别为 37.5
11、%和 25.0%，中位生存时间为 2.7 年，其中复发组患者再治疗后的中位生存时间为 4 年，转移组患者再治疗后的中位生存时间为 2 年。EORTC 肺癌合作组报道 16 例复发转移胸腺瘤患者联合 EP方案化疗的结果，其中位生存时间为 4.3 年。复发转移患者如能再手术治疗，其长期生存结果更好。在一组 28 例复发转移患者中，19 例获得完全切除，9 例部分切除，再治疗后5 年和 10 年总生存率分别为 51%和 43%。与初治患者相比，胸腺瘤转移、复发患者的预后相对较差，但经过积极的再治疗后，仍然能够获得较满意的治疗效果，临床上应该积极对待这部分患者的治疗，并探索合理的个体化治疗模式。6胸腺
12、瘤的分子靶向治疗：胸腺瘤的分子靶向治疗：与胸腺瘤相关的基因有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、人表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)、Kit、K-ras、Bcl-2、TP53、p16INK4A、血管内皮细胞生长因子( VEGF)和肿瘤侵袭因子（基质金属蛋白酶和金属蛋白组织抑制剂）。此外，c-j un 和AL050002（一种未知基因）基因的 mRNA 高表达与进展期胸腺瘤相关。46%100%的胸腺瘤患者 EGFR 过度表达。有研究显示，通过荧光原位杂交
13、方法( FISH)检测 32 例胸腺瘤患者，结果显示，有 30%患者存在 EGFR 显著扩增，特别是 B3 型胸腺瘤患者。然而，EGFR 突变很少见，在一组 29 例患者的分析中，仅有 2 例出现 21 外显子突变。EGFR 抑制剂吉非替尼和厄诺替尼对胸腺瘤的作用甚微。在一项 26 例患者的临床试验中，采用吉非替尼 250 mg/d 治疗，结果显示，部分缓解 1 例，稳定 15 例，无完全缓解患者。有临床研究显示，西妥昔单抗治疗进展期胸腺瘤患者有效。一项有关 CAP方案联合西妥昔单抗治疗局部晚期胸腺瘤的临床试验仍在进行中（NCT01025089），患者接受西妥昔单抗治疗 4 周，西妥昔单抗+C
14、AP 化疗 4 个周期，而后再进行外科治疗。伊马替尼是一种口服多激酶抑制剂，在治疗的 7 例 B3 型胸腺瘤和胸腺癌中，稳定 2例，进展 5 例。索拉菲尼是一种多靶点酪氨酸受体抑制剂，除抑制 PDGFR、c-Kit 和VEGFR 外，也抑制野生型和 V600E 突变的 Rafl23l，索拉菲尼的个案报告结果显示可能对胸腺瘤有效。Belinostat 是一种组蛋白去乙酰化酶(histon deacetylase，HDAC)I 类和类酶抑制剂，期临床研究显示，32 例复发和转移的胸腺瘤或胸腺癌中，可评估的患者27 例，部分缓解 2 例，稳定 15 例，进展 10 例。另外一项 I期临床试验正在研究
15、Belinostat -线联合 CAP 方案应用于进展期或者复发的胸腺瘤（NCT01100944）的治疗效果。另一个 HDAC 抑制剂 4SC-201 也显示对胸腺瘤有效。近年来，虽然科学家们积极探索了胸腺瘤的分子通路，但临床研究结果大多令人失望，入组患者的数量也很少，且均为临床 I 期和期研究，尚未对胸腺瘤的临床治疗策略产生任何影响。7国际胸腺肿瘤合作研究组织成立：国际胸腺肿瘤合作研究组织成立：胸腺瘤是一种少见的肿瘤，很少有前瞻性的随机对照临床研究。为加快胸腺肿瘤的科研合作并积累更多的临床资料，2010 年第一个国际胸腺肿瘤合作组织正式成立，即 ITMIG(Intemational Thym
16、ic MalignanciesInterest Group)。ITMIG 是一个注册的非赢利性学术组织，其使命是促进胸腺恶性肿瘤的临床和基础研究。2007 年，在纽约成立了胸腺肿瘤研究基金会，该基金由胸腺肿瘤患者及其家属出资创建。2009 年，胸腺肿瘤研究基金会联合美国国家卫生研究所(NIH)召开了第一届国际胸腺肿瘤国际会议。最近，ITMIG 正在规范胸腺肿瘤的手术、化疗和放疗原则及病理、影像的报告规范。2011 年，第一届世界胸腺肿瘤学术大会在荷兰召开，2012 年将在日本召开第二届世界胸腺肿瘤学术大会。人们期待胸腺肿瘤的临床和基础研究能在此基础上获得较大进步，为胸腺肿瘤的规范化诊疗做出积极贡献。综上所述，能够手术切除的胸腺瘤应该尽量选择手术治疗，肿瘤分期和手术切除的完整性是胸腺瘤的主要预后因素。不能够手术治疗的胸腺瘤患者应该采用放疗或者放化疗联合治疗，术后放疗可以提高期胸腺瘤患者的局部控制率，联合化疗对于进展期胸腺瘤有效。为进一步提高胸腺肿瘤的疗效
