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1、系统性红斑狼疮诊断治疗的最新进展系统性红斑狼疮诊断治疗的最新进展蒋明系统性红斑狼疮(SLE)在风湿病中是一个较常见的疾病。据我国流行病学的 初步统计，此病的患病率为 70100/10 万人，如果以全国 12 亿人口计算。我 国的 SLE 患者已达 84120 万之多。自 50 年代起，人们对 SLE 的诊断已经给予相当的重视。1958 年，美国风 湿病协会首次提出 SLE 的分类标准，经过多年的反复临床实践，该协会于 1982 年对 SLE 的分类标准进行了修改，并成为国际通用的诊断 SLE 的标准。这一诊 断标准共有 11 条，凡符合其中 4 条者即可诊断 SLE。这 11 条标准简述为：(
2、1) 颊部红斑；(2)盘状红斑；(3)光敏感；(4)口腔溃疡；(5)关节炎；(6)浆膜炎； (7)肾脏病变；(8)神经系统异常；(9)血液学异常；(10)免疫学异常；(11)抗核 抗体异常。这一分类标准的敏感性及特异性均为 96%。不过，此标准是根据已 经确诊的 SLE 患者的各种临床资料经过计算机分析处理而得出的，它对于早期 或有特殊表现的 SLE 的诊断尚有一定的困难。多年来一直采用肾上腺皮质激素和其它免疫抑制剂治疗 SLE，效果虽较肯 定，但有明显的副作用，这是因为这类药物非选择性地抑制 T、B 淋巴细胞功能， 对病理性和生理性的淋巴细胞都有作用，因而在用药过程中会出现多种不良反 应。迄
3、今，对 SLE 的药物治疗方面尚无突破性的进展。由于 SLE 的病因和发病机制尚未完全明了，在诊断及治疗上虽均无突破性 的进展，不过，近年来随着有关 SLE 基础研究的深入，新的检查技术和设备的 发展，以及临床经验的积累，对此病的诊断与治疗较前已有显著的进展，现将 近年来有关诊断和治疗 SLE 的一些新的报道作一扼要的介绍。1 1 诊断诊断 1.1 NO 对 SLE 脑病的诊断经过数十年的研究，对一氧化氮(NO)在体内作为一种介质的信息传递作用 的了解有了很大的发展，因而于 1998 年给有突出成就的研究者授予诺贝尔奖金。 最近有学者报告，SLE 脑病患者的脑脊液中的 NO 水平明显增高，增高
4、的程度与 其脑病的严重性具有一致的关系。体内的 NO 是由 NO 合成酶作用于左旋精氨酸后从后者的末端胍基氮原子而 合成的。在用抗 NO 合成酶抗体对脑组织进行组织化学染色的研究中，发现中枢 神经系统内含有丰富的 NO 合成酶，其中以小脑的含量最高，其次依次为下丘脑、 中脑、纹状体和海马，延髓中的含量最低。颅内 NO 对 SLE 脑病的因果关系至今 还不清楚。已知 NO 的生物活性具有双重性，它既有调节细胞功能的作用，又有 损害机体的毒性。这与催化生成 NO 的合成酶异构体有关。已知 NO 合成酶有两 种异构酶：一种是原生型，另一种是诱生型。NO 原生型合成酶需有钙离子、钙 调素和还原型辅酶的
5、参与，其催化反应迅速，合成的 NO 作为一种信息传递介 质调节细胞功能。NO 诱生型合成酶则不依赖上述 3 种物质，在脂多糖和肿瘤坏 死因子诱导下催化左旋精氨酸而生成 NO，过量的 NO 可与氧自由基形成过氧亚 硝酸盐，后者及其分解产物均有极强的氧化作用，可以引起细胞的损伤。有人推测，SLE 患者脑脊液中增高的 NO 可能属于诱生型合成酶所引发。SLE 脑病患 者脑内 NO 增多的发现，不但对 SLE 脑病的诊断及判断病情提供了新的客观实验 室指标，而且可能会提高对 SLE 患者中枢神经系统损害的病理生理的认识。 1.2 影像学诊断 SLE 脑病随着医疗器械的进步，计算机体层扫描(CT)及核磁
6、共振(MRI)可以显示脑部 组织结构的变化，可以发现 SLE 的缺血性损伤，多发性小的高密度损害，脑皮 质萎缩等病变，有助于 SLE 脑病的诊断。单光子发射断层显像(SPECT，简称 照相)则可进一步观察脑部血流灌注的分布和强度，因而对于尚未发生病理解剖 改变的区域也可能显示出来，从而进一步提高了对 SLE 脑病的诊断率，甚至可 能早期发现一些还没有出现明显临床症状的 SLE 脑病。 1.3 对 SLE 腹痛的诊断有 25%50%的 SLE 患者伴有多种胃肠道的临床表现，大约有 10%的病人的 首发症状表现于消化系统。其中以腹痛最为多见。SLE 患者所呈现的胃肠道症 状中，以腹痛最为多见，其原
7、因由于血管炎而导致腹部组织供血不足，引起胃 肠或其它组织损伤的结果。胃肠道受损的病变可以是粘膜的非特异性炎症、溃 疡、缺血性肠炎或坏死、出血、穿孔、假性肠梗阻、非感染性腹膜炎、胰腺炎 等，有的患者可以出现肠壁囊样积气症，但比较少见。SLE 患者的腹痛症状除了伴有 SLE 的临床表现之外，就其腹痛来说与其它 病因所致的腹痛并无特殊不同之处，因此在鉴别诊断上有一定困难。近几年来， 不少学者应用 CT 技术来诊断 SLE 所引起的腹痛积累了一定的经验。例如，Byun 等报告 CT 检查 39 例伴有腹痛的 SLE 患者，发现 79%的病人显示肠道缺血的征 象，表现为肠壁水肿和增厚，肠系膜血管显影模糊
8、，肠壁病变和血管病变常常 是多发的长短不一的节段性改变，他们认为 CT 检查在鉴别诊断因腹部缺血而引 起的腹痛有较大的意义。有人也用 CT 检查明确 SLE 患者的腹痛原因是由于肠道 囊样积气症所致。 1.4 检测抗双链 DNA 抗体诊断 SLE 的意义检测血清中的抗双链 DNA 抗体是 SLE 的重要实验室诊断方法之一，通常所 检测的是 IgG 抗双链 DNA 抗体，这种抗体的 SLE 病人常伴有肾脏损害。近年来 发现 SLE 患者出现 IgM 抗双链 DNA 抗体时，多不伴有肾脏损害。因此，分别检 测 IgG 和 IgM 抗双链 DNA 抗体，则有助于鉴别 SLE 患者是否合并肾脏的损害。
9、 另外，还有学者采用人 B 淋巴细胞为底物，以间接免疫荧光法检测抗 B 淋巴细 胞膜 DNA 抗体，经与非 SLE 患者对照组比较，发现 SLE 的敏感性和特异性分别 为 97.1%和 99.5%，表明这是一种新的可以快速诊断 SLE 的实验室方法。 1.5 激光多普勒检查股骨头坏死SLE 患者有时发生股骨头坏死，发生这一并发症的原因有的是由于药物治 疗不当所致，有的则是 SLE 本身的血管炎病变的后果。自从 CT 或核磁共振检查 技术应用于临床以后，对诊断股骨头坏死的准确性已明显提高，但是，一些早 期的股骨头坏死仍可能遗漏。最近 Mach 等报告，他们给有股骨头坏死的患者静 脉注射氚-133
10、 后，用激光多普勒仪探测髋关节上方组织内的血流量，并与无股 骨头坏死的病人进行对照，发现两者有明显的差异，即使是轻度的初期股骨头 坏死亦能检测出来。他们认为这一检查方法对于判断有无股骨头坏死具有非常 良好的效果。 1.6 MMP3诊断狼疮肾机体内的胶原和蛋白多糖主要由基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)所水解。这种酶有多种异构体，其中 MMP3，又称间质 溶酶(stromelysin)主要分解蛋白多糖，使蛋白多糖裂解而失去其功能。最近， 有学者检测 124 例 SLE 及 237 例其他风湿病患者血清标本的 MMP3水平，结果显 示 76%的 SLE 患者
11、和 82%的类风湿关节炎患者的 MMP3水平明显增高，而且血清 中 MMP3水平增高的 SLE 患者中，多伴有持续性蛋白尿、细胞管型尿、肌酐清除 率降低、低蛋白血症以及血清中的 C3降低和抗 dsDNA 抗体阳性。血清 MMP3水平 增高的 SLE 患者在半年后往往出现狼疮肾的临床表现。这结果提示检测血清中 的 MMP3水平是诊断狼疮肾的一个较好的指标。2 2 治疗治疗 2.1 溴隐亭(bromocriptine)溴隐亭是一种多肽类麦角生物碱，它能选择性地激动多巴胺受体，使用一 般剂量时，激动 D2受体而发挥抗震颤麻痹作用。小剂量时激动突触前膜 D3受体 而使用多巴胺释放减少。溴隐亭还能使垂体
12、减少催乳素和生长激素。现有人提 出使用肾上腺皮质激素和其它免疫抑制剂治疗 SLE 时，加用小剂量的溴隐亭 (2.5mg/d)后可以提高疗效。文献报道治疗 12 个月时，SLE 的病情活动指数比 对照组显著降低。在长期随诊中，溴隐亭组的 SLE 复发率也明显低于对照组。 临床观察结果表明，用溴隐亭作为辅助药物治疗 SLE 是一种安全有效的治疗方 法。 2.2 沙立度胺(thalidomide)沙立度胺又名反应停，是一种镇静药。通常用于减轻抗麻风药物的不良反 应。近年来发现此药有免疫抑制作用，因此有人试用治疗 SLE 患者。Sato 等报 道，有些伴有各种皮肤损害的 SLE 患者经长期使用免疫抑制
13、剂和氯喹治疗而无 明显疗效，对这类病人应用小剂量沙立度胺(25100mg/d)6 个月以上，发现 72%的 患者的皮肤病变完全消失，另有 28%的病人的皮肤病变好转，有效率高达 100%。副作用则有困倦、便秘、暂时性的少尿、皮肤感觉异常等，但均不影响 继续治疗，停药后都很快消失。他们认为沙立度胺对 SLE 患者的难治性皮肤损 害有良好的疗效。沙立度胺有较强的致畸胎作用，妊娠妇女绝对禁忌。 2.3 新的免疫抑制剂tacrolimusSLE 的临床治疗中常用各种免疫抑制药物，如环磷酰胺、依木兰、甲氨蝶 呤、环孢素 A 等。然而，有一部分 SLE 患者虽然长期使用这类免疫抑制剂，病 情仍不能得到控制
14、。近年来，有学者应用 tacrolimus(0.060.18)mg/(kg*d) 治疗对常用药物治疗无效的 SLE 患者，经治疗 6 个月后，患者的血管炎的临床 征象明显减轻，SLE 的活动指数下降。所以，tacrolimus 作为一种新的免疫抑 制剂，可以试用于对常用疗法无效的 SLE 患者。由此使我们想到目前有些治疗 肿瘤的药物，它们也往往有免疫抑制作用和细胞毒作用，不妨用来治疗 SLE， 或许可以收到一定的疗效。我们曾在体外实验中，观察到紫杉醇和三氧化二砷 有明显的免疫抑制作用。 2.4 长波紫外线照射长期以来，临床上常用长波紫外线照射治疗银屑病，有较好的效果。现在 有人主张对 SLE
15、患者进行长波紫外线(340400nm)全身照射，剂量为 615J/m2体表面积，或 1/81/4 的最小红斑量，每次照射 1530min，每周 1 次。据文献报告，6 例 SLE 患者以这一剂量照射 12 周后，改为每 2 周照射 1 次，观察 3.4 年，SLE 病情得到明显缓解，无显著不良反应。2.5 血浆置换近 20 年来，人们将血浆分离的体外疗法逐渐发展成血浆置换疗法。血浆置 换疗法始于 1976 年，这种清除血液中对机体有害免疫复合物的体外疗法，对于 危重病人或经多种治疗无效的病人有迅速缓解病情的功效。近年来又发展为应 用免疫吸附或过滤方法将异常的血浆成分去除掉，保留血浆内的白蛋白和
16、其它 有用的成分，此法采用羊抗人 IgG 抗体及含有苯丙氨酸的特异配体吸附在交换 柱内，病人的血浆在这种交换柱中进行过滤，以清除病人血浆中所含的 IgG 和 免疫复合物。也有人用双膜过滤交换法，即先将病人的血液从一个膜中流过， 保留血细胞有形成分，然后将分离出来的血浆再流过另一个膜，按分子质量的 大小，回收白蛋白等有益成分，除去免疫球蛋白及免疫复合物。以上所采用的 方法虽有不同，但其原理及目的是相同的，均应用免疫吸附或依据分子质量大 小，将大分子免疫球蛋白和免疫复合物分离出来清除掉，以减轻病情。重症 SLE 患者经一般治疗无效时，血浆置换不失为一种较好的对症疗法。 随着基础免疫学的进展，新的、具有更特异性的配体或装置会应用于临床，可 以更有效地清除病人血浆中的免疫球蛋白和免疫复合物，但是应该注意的是， SLE 患者体内的 B 淋细胞处于多克隆激活状态，T 淋巴细胞的功能亦不正常，病 人经过血浆置换或双膜过滤后，血液内的免疫球蛋白水平急剧降低，促使 B 淋 巴细胞更加被激活，结果产生更多的免疫球蛋白。所以，在使用血浆置换疗法 时，必须同时给患者一足量的免疫抑
