盐酸阿考替胺

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1、1盐酸阿考替胺及制剂盐酸阿考替胺及制剂一、化合物基本信息一、化合物基本信息英文名英文名Acotiamide Hydrochloride HydrateAcotiamide hydrochlorideAcotiamide产品名称产品名称 阿考替胺盐酸盐三水合物 阿考替胺盐酸盐阿考替胺分子结构分子结构OOOHHNONSHNON.HCl.3H2O分子式分子式C21H30N4O5S.HCl.3H2OC21H30N4O5S.HClC21H30N4O5S分子量分子量541.06487.01450.55CASCAS 登录登录 号号773092-05-0185104-11-4185106-16-5二、产品信息

2、二、产品信息【药品名称】盐酸阿考替胺【英文名称】acotiamide hydrochloride hydrate【商品名】Acofide【中文化学名】：N-2-(二异丙基氨基)乙基-2-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基-1,3-噻唑-4-羧酸胺盐酸盐三水合物【英文化学名】：N-2-Bis(1-methylethyl)aminoethyl-2-(2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzoyl)aminothiazole-4-carboxamide monohydrochloride trihydrate【化学结构】：2OOOHHNONSHNON.HCl.3H2O【分子式】：

3、C21H30N4O5S.HCl.3H2O【分子量】：541.06【CAS】：773092-05-0【性状】白色或类白色结晶性粉末【熔点】154-156【溶解度】本品在 DMF 中溶解，甲醇中略溶，乙醇和水中微溶，丙酮中极微溶，乙酸乙酯中不溶。【pka】5.63药理作用及特点 阿考替胺最早由日本 Zeria 新药工业株式会社研发，后由Astellas 制药与 Zeria 药业在日本共同推出。阿考替胺口服片剂在消化道主要是通过抑制乙酰胆碱酯的机制起作用，可促进胃动力、改善胃容纳障碍、增强胃底扩张。最新数据显示，西方国家普通人群消化不良症状已接近40%，并显著降低了生活质量。其中小部分人群由胃溃疡引

4、起，可通过根治幽门螺杆菌进行治疗，约20%的有症状人群属于胃食道逆流疾病，可通过质子泵抑制剂有效治疗，但大多数消化不良人群属于 FD，对于 FD 的治疗目前仍具有挑战性。【注册分类】化药 3+3 类【剂型规格】100mg3【制剂】片剂【适应症】用于治疗功能性消化不良（FD） 【用法用量】一天三次，一次 100mg，饭前服用。三、上市及国内注册、申报情况三、上市及国内注册、申报情况2013 年 6 月 6 日，在日本泽里新药株式会社率先上市，用于治疗功能性消化不良，目前尚未在国内上市，仅有江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司申报，目前处于在审评阶段。四法规与知识产权分析四法规与知识产权分析1.

5、1.注册法规分析注册法规分析阿考替胺是日本安斯特莱斯制药公司与泽里新药株式会社联合开发的功能性消化不良（FD）治疗用药，于 2013 年 6 月 6 日率先在日本上市。国内尚未上市。依据药品注册管理办法相关规定，该品种应申报 3.1 类新药。2.2.国内外专利情况国内外专利情况化合物专利：申请号 CN96194002.6，申请日：1996-05-16，氨基噻唑衍生物、含有它们的药物及制备该化合物的中间体，已授权。合成专利：原申请号：CN200580028537（US20130253222），申请号：98806579.7，申请日：1998-06-22，用于制备 2-羟基苯甲酰胺衍生物的方法，已授

6、权。申请号：CN201010571046 ，申请日：2005-08-23，氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体，已授权。上海医工院合成专利：CN103387552A，实审阶段。申请号申请日期发明名称专利权人法律状态4原研合成方法专利200580028537.82005.08.23氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体泽里新药工业株式会社已授权01815304.62001.05.10含有氨基噻唑衍生物、用于治疗结肠运动功能障碍的药用组合物（新适应症，与目前所批适应症无关）泽里新药工业株式会社已授权原研化合物专利96194002.61996.05.16氨基噻唑衍生物、含有它们的药物及制备该化合物的中

7、间体泽里新药工业株式会社已授权03807975.52003.4.8胃食物容纳障碍治疗剂泽里新药工业株式会社被驳回，目前在申诉化合物专利于 2016.05.16 年过保护期，合成方法专利于 2025.08.23 过保护期，可 避开，不影响申报。五市场分析五市场分析1.1.功能性消化不良的流行病学功能性消化不良的流行病学FD 的病因和发病机制至今尚不完全清楚，可能与多种因素有关。目前认为，上胃肠道动力障碍是主要的病理生理学基础，精神因素和应激因素也一直被认为与其发病有密切关系，FD 患者存在个性异常，焦虑、抑郁积分显著高于正常人群和十二指肠溃疡组。FD 是临床上最常见的一种功能性胃肠病。欧美的流行

8、病学调查表明，普通人群中有消化不良症状者占 19%41%，我国发病率为 20%30%。目前 FD尚无特效药，主要是经验性对症治疗，临床主要用多巴胺受体阻滞药（如吗丁啉）和 5-HT-受体抑制剂（如西沙比利等），而临床已经证实上述两类药均能引起心律失常。功能性消化不良又称非溃疡性消化不良和 X-线阴性、非器质性、诊断不明、特发性消化不良，也可称为原发性消化不良、胀气性消化不良、上腹不适综合征5等。因对功能性消化不良的定义存在很大差异，导致流行性病学上难以统计分析，因此国内缺乏准确而统一的报道。国内有报道：人群中发病率为 20-30%，占消化门诊的 50%左右；国外报道，人群发病率为 19-78%

9、。每个人都曾经有过轻重不同、持续时间不等的功能性消化不良症状，由于对日常生活营销程度不同、精神状态不同，导致人们对就诊的态度有很大差异。调查显示，有消化不良症状者中，相当数量的患者内经检查为正常，这其中绝大多数属于功能性消化不良。对着人们对生活质量要求和对功能性消化不良认识的提高，该病的就诊人数在逐年增加，成为消化内科最常见的症候群之一。2.2. 产品药理特性及与同类产品的比较优势产品药理特性及与同类产品的比较优势阿考替胺是全球第一个 FD 治疗用药，是一种新型的选择性乙酰胆碱酯酶（AChE ）抑制剂，临床试验中已被证明能有效的显著治疗功能性消化不良（FD），阿考替胺能选择性的阻止毒蕈碱 M1

10、 和 M2 自受体促进乙酰胆碱从乙酰胆碱能神经末梢释放而起效。动物实验表明，口服 acotiamide 刺激餐后胃十二指肠和结肠运动的活动，在体内外实验中，acotiamide 均能显著抑制 AChE 活性，但未表现出 5-羟色胺受体激动剂的不良反应。临床试验比较了 acotiamide 和伊托必利及莫沙必利的治疗效果。结果表明：1）acotiamide 能显著改善可乐定引起的胃窦运动不足和胃排空延迟，而伊托必利及莫沙必利则对其无效；2）acotiamide 能对抗阿托品和六烃季铵，改善胃体收缩，而伊托必利及莫沙必利则对其无效。3）acotiamide 对胃运动功能障碍的功能性消化不良患者有效

11、。6综上所述，临床试验表明，acotiamide 比伊托必利及莫沙必利类 5-羟色胺受体激动剂的治疗效果更好，选择性高，不良反应少。3.3.市场容量分析市场容量分析本品仅在日本上市销售，目前查不到销售数据。我们仅以同类药物作为参考。FD 治疗药是消化道用药的重要组成部分，2011 年，促胃动力药占据了整个消化道用药 11%的市场份额，并呈现出快速增长的趋势。市售多巴胺受体阻滞药吗丁啉被西安杨森垄断，为医保甲类产品，2011 年更是占据了 6%的市场份额，增长率达 383.33%。莫沙必利也保持了连续两年的双数增长率，阿考替胺的疗效和临床评价均高于上述两药，因此，本品上市后销售额不容小觑，有巨大

12、的市场前景。六、国内批准注册情况六、国内批准注册情况企业名称企业名称药品名称药品名称受理号码受理号码药品类药品类型型申请类申请类型型注册分注册分类类承办日期承办日期盐酸阿考替胺片CXHL1401066 鲁化药新药3.12014-10-10济南益新医药技术有限公司盐酸阿考替胺CXHL1401065 鲁化药新药3.12014-10-10盐酸阿考替胺片CXHL1400748 鲁化药新药3.12014-09-19烟台东诚药业集团股份有限公司盐酸阿考替胺CXHL1400747 鲁化药新药3.12014-09-18盐酸阿考替胺CXHL1400821 京化药新药3.12014-08-21北京深蓝海生物医药科

13、技有限公司盐酸阿考替胺片CXHL1400822 京化药新药3.12014-08-21盐酸阿考替胺片CXHL1400890 鲁化药新药3.12014-08-14山东罗欣药业股份有限公司 盐酸阿考替胺CXHL1400889 鲁化药新药3.12014-08-14盐酸阿考替胺CXHL1400872 皖化药新药3.12014-07-30合肥拓锐生物科技有限公司 盐酸阿考替胺片CXHL1400873 皖化药新药3.12014-07-30盐酸阿考替胺片CXHL1400816 苏化药新药3.12014-07-24南京海纳医药科技有限公司 盐酸阿考替胺CXHL1400815 苏化药新药3.12014-07-24

14、石家庄四药有限公司盐酸阿考替胺片CXHL1400699 冀化药新药3.12014-07-17河北国龙制药有限公司盐酸阿考替胺CXHL1400698 冀化药新药3.12014-07-16南京艾德凯腾生物医药盐酸阿考替胺片CXHL1400586 苏化药新药3.12014-06-167有限责任公司盐酸阿考替胺CXHL1400585 苏化药新药3.12014-06-16盐酸阿考替胺CXHL1400230 鲁化药新药3.12014-05-06山东诚创医药技术开发有限公司 盐酸阿考替胺片CXHL1400231 鲁化药新药3.12014-05-06盐酸阿考替胺片CXHL1301433 川化药新药3.1201

15、4-04-21四川迪康科技药业股份有限公司成都迪康制药公司盐酸阿考替胺CXHL1301434 川化药新药3.12014-04-21江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司盐酸阿考替胺CXHL1300675 苏化药新药3.12013-08-23江苏豪森药业股份有限公司盐酸阿考替胺片CXHL1300676 苏化药新药3.12013-08-23七、原料药的生产工艺七、原料药的生产工艺1、以 2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，经过脱甲基、苯基化、两步胺解以及上结晶水等 5 步反应制备目标化合物，反应路线如下：OOOOHO OOOHOHO OOOHOOSNH2NOOOOOHONHNSOOH2NNOOO

16、HHNONSHNONOOOHHNONSHNON.HCl.3H2O.HClSM1AKTN-1AKTN-2SM2AKTA-3SM3AKTN-4AKTA2 2、原料药、原料药杂质谱分析杂质谱分析盐酸阿考替胺包括起始物料和中间体，供研究了 16 个杂质，所有杂质都经1H-NMR，MS 确证。编号编号结构结构来源来源AKTA-IP1H3COH3COOCH3OPhO原料引入QISHIH3COH3COOCH3NHONSOO原料引入后，工艺产生8AKTA-IP3H3COH3COOCH3NHO N原料引入后，工艺产生AKTA-IP4 H3COH3COOCH3NHONSHNON 原料引入后，工艺产生AKTA-IP5H3COH3COOHNHONSOHO降解杂质AKTA-IP6H3COH3COOHNHO N工艺杂质AKTA-IP7SNH2NHNON工艺杂质AKTA-IP8H3COH3COOHNHONSHNONH2工艺杂质，降解物AKTA-IP9 H3COHOOCH3NHONSHNON 原料异构体引入后，工艺产生AKTA-IP10 SNH2NNHO NH2工