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1、 原发性肝癌在我国较为常见，且发病率近年来有明显的增加，很多人身边都有原发性肝癌的患者，原发性肝癌会传染吗这个问题已经被无数次的提起，解答这个问题的关键是了解原发性肝癌的发病原因有哪些。1.肝硬化 任何肝硬化的病因都可伴发 HCC。HCC 常发生于肝硬化的基础上，世界范围内，大约70%的原发性肝癌发生于肝硬化基础上。英国报告肝癌患者合并肝硬化的发生率为68%74%，日本约占70%。死于肝硬化的患者，尸检原发性肝癌的检出率为12%至25%以上。我国19491979年500例尸检肝癌的肝硬化合并率为84.6%。第二军医大学报告1102例手术切除的肝癌中，合并肝硬化者占85.2%，且全部为肝细胞癌，
2、胆管细胞癌均无肝硬化。并不是所有类型的肝硬化患者都具有同样的肝癌发生率。肝癌多发生于乙型肝炎、丙型肝炎的结节性肝硬化，而胆汁性、血吸虫性、酒精性、淤血性肝硬化较少合并肝癌。国外报道死于原发性胆汁性肝硬化的患者，尸检肝癌为3%，而死于 HBsAg 阳性的慢性活动性肝炎、肝硬化的患者，尸检肝癌为40%以上。国内334例结节型肝硬化尸检材料中，肝癌发现率为55.9%。早期的报道，肝癌合并肝硬化以大结节型为主，占73.6%，而第二军医大学对20世纪80年代以来手术切除的1000例肝癌标本的研究显示，肝硬化合并率为68%，并以小结节型肝硬化为主，占54.4%，混合型肝硬化占29.3%，大结节型肝硬化仅占
3、16.3%。提示随着对肝炎诊治水平的提高，轻型肝炎较重型肝炎更为多见，前者以形成小结节肝硬化为主。化学致癌物质的动物实验研究显示，再生结节是肝细胞向癌肿转变的促进因子。酒精性肝硬化多属小结节性，在戒酒后小结节渐转变为大结节，癌变率亦随着提高，支持了以上论点。其他原因所致的肝硬化，如原发性胆汁性肝硬化、1抗胰蛋白酶缺乏症、肝豆状核变性、血色病及 Budd-Chiari 综合征、自身免疫性慢性活动性肝炎，均可并发 HCC。肝硬化癌变的机制目前有两种解释：第一种解释是，肝硬化本身就是一种癌前疾病，在没有其他因素情况下，从增生、间变导致癌的形成;第二种解释是，肝硬化时肝细胞快速的转换率，使得这些细胞对
4、环境的致癌因子更加敏感，即致癌因子可引起肝细胞的损伤，在损伤修复之前，发生 DNA 复制，从而产生永久改变的异常细胞。资料显示约有32%的肝癌并不合并肝硬化，但即使在无肝硬化肝癌中，HBsAg 阳性率也高达75.3%，提示慢性肝炎可以不经过肝硬化阶段，直接导致肝癌的发生。HBV 或 HCV 感染所致肝细胞损害和再生结节形成，是肝硬化肝癌发生的基础。当 HBV 感染宿主肝细胞后，以基因整合形式存在的为主，并不造成肝细胞的坏死和增生，则可能在相对短的时间内，不发生肝硬化而直接导致肝癌。2.乙型肝炎病毒 原发性肝癌患者中约有1/3曾有慢性肝炎史。流行病学调查发现 HCC 高发区人群HBsAg 阳性率
5、较低发区为高，而 HCC 患者血清 HBsAg 及其他乙肝病毒标志物的阳性率高达90%，显著高于健康人群。HCC 发生率与 HBV 携带状态的流行之间存在着正相关关系，而且还存在着地理上的密切关系。(1)HBV 与 HCC 的相关性可从以下几点来阐明：HCC 与 HBsAg 携带者的发生率相平行：原发性肝癌高发的地区同时也是 HBsAg 携带率较高的地区，而肝癌低发区的自然人群中 HBsAg 的携带率则较低。我国人群中 HBsAg 的携带率大约为10%，全国有1.2亿 HBV 携带者，每年尚有约100万新生儿因其母亲为携带者而感染 HBV，而在肝癌低发的欧美、大洋洲，HBsAg 携带率仅为1%
6、。肝癌患者的慢性 HBV 感染的发生率明显高于对照人群：第二军医大学东方肝胆外科研究所1000例肝癌患者中，HBsAg 阳性率为68.6%;上海市中山医院992例住院肝癌患者中，HBsAg 携带率为69.1%，抗HBc 阳性率为72.1%;均显著高于我国自然人群中10%的 HBsAg 携带率。台湾报道，HBsAg 携带率为15%，而肝癌患者中为80%，抗 HBc 阳性率可达95%。即使在原发性肝癌低发的地区，肝癌患者 HBV 感染的发生率也显著高于自然人群。如美国，肝癌患者抗 HBc 阳性率为24%，是对照组的6倍。英国肝癌患者 HBsAg 阳性率为25%，也显著高于自然人群的1%。以免疫荧光
7、和免疫过氧化酶技术检测，约80%的肝癌标本中，癌旁组织或肝细胞胞浆中有 HBsAg，20%胞核内有 HBcAg;地衣红染色显示，肝癌标本中 HBsAg 阳性率为70.4%90%，显著高于对照组的4.7%。HCC 患者血清内常有 s 抗原、s 抗体、c 抗原、c 抗体、e 抗原、e 抗体之一阳性，其中以 s 抗原、c 抗体双阳性为多见。近年来发现 e 抗体阳性也多见。HCC 的家族聚集见于 HBsAg 阳性、慢性肝炎、肝硬化的家庭。说明除了可能的遗传因素外，HBV感染仍是主要的致癌因素。s 抗原阳性的肝癌，其非癌细胞胞浆内也可有 s 抗原。人肝癌细胞株可分泌 HBsAg 和 AFP。HCC 患者
8、的癌细胞有 HBV-DNA 整合。分子生物学研究发现肝癌细胞的 DNA 中整合有 HBV-DNA 的碱基序列。某些人肝癌细胞株可持续分泌 HBsAg 和 AFP。自 Alexander 发现人肝癌细胞株 PLC/PRE/5能恒定地分泌 HBsAg 后，陆续又发现 Hep-3B、Hah-1、Huk-4以及 C2HC/8571等细胞株都产生 HBsAg。鸭肝癌与土拨鼠肝癌也有与人类乙型肝炎病毒相类似的肝炎病毒：动物肝癌的流行为肝炎与肝癌的关系研究提供重要线索，并成为病因研究的模型。国外发现土拨鼠肝癌的发生与肝炎有关，我国亦发现启东麻鸭的肝癌也与感染了与人类乙型肝炎病毒相类似的病毒有关。土拨鼠从急性
9、肝炎直接引起肝癌，而启东麻鸭则有慢性肝炎肝硬化肝癌的过程。综上所述，HBV 感染是导致肝癌发生的重要因素。尽管有大量线索提示 HBV 与肝癌的关系密切，但是 HBV 导致肝癌发生的确切机制和过程仍不十分清楚。近年肝癌分子生物学的研究为 HBV 的致癌机制提供了新的证据。同一人群中，HCC 在 s 抗原携带者的发病率远比非 s 抗原携带者为高。在一项前瞻性研究中，3500名 HBsAg 携带者，随访3.5年，发现肝癌49例，患肝癌的危险性较对照组高出250倍。(2)在 HCC 发病过程中，HBV 几乎被肯定是一个始发因子，动物实验和人体研究都支持 HBV 的直接致癌作用。主要包括：HBV 整合造
10、成染色体的缺失和转位。土拨鼠肝病毒整合常激活细胞原癌基因(N，C-myc)。HBV 的整合可使人的视黄酸受体和环胞素 A 蛋白的基因发生改变，影响细胞的分化和细胞周期运转。嗜肝 DNA 病毒基因(HBV、WHV、GSH)作为一种转录子反式激活病毒和细胞促进因子。HBV 的 X 基因蛋白在转基因小鼠中具有转化癌基因的活性。(3)HBV-DNA 与肝癌癌基因：HBV-DNA 的分子致病机制和 HBV-DNA 与肝癌癌基因的相互作用有关。HBV 的基因组为两条成环状互补的 DNA 链。HBV-DNA 的基因组包含 S 区、X 基因、C 区及 P 基因。S 区编码 HBsAg;X 基因编码 HBxAg
11、，C 区编码 HBcAg 及 HbeAg。HBV-DNA 整合到肝细胞的 DNA 后，可能通过与癌基因和(或)抑癌基因的相互作用，从而激活癌基因和(或)导致抑癌基因的失活而致癌。整合在肝细胞的HBV X 基因的产物 X 蛋白具有反式激活的功能，可能通过激活某些细胞调控基因的转录而导致肝癌。3.丙型肝炎病毒(HCV) 自1989年开始，HCV 与 HCC 之间的关系开始得到重视。随着非 HBV 相关 HCC病例的增多，慢性非甲非乙型肝炎(NANB)的致癌作用已被证实。据信非甲非乙型肝炎病人中90%以上为HCV 感染。已有许多报道 HCV 感染是 HCC 发生的一项主要危险因素。在日本和意大利 H
12、BV 感染者相对较少，而其他环境因素如黄曲霉毒素更不存在，而与 HBV 相关的 HCC 发生率下降，但总的 HCC 发生率变化不大甚至上升，说明其他因素的作用增加，其中包括 HCV。Ksbayashi 探讨日本 HCC 病因学中发现77%甚至高达80%的 HCC 患者血清中可查到 HCV，同时还发现 HCC 组织内有 HCV 系列。对401例肝硬化病人随访平均4.4年，在 HCV 阳性组，HCC 累积危险率明显高于 HBV 组，由 HCV 感染所致肝硬化有15%发展为HCC。Ikeda 等在一项为期15年的观察中发现，慢性 HCV 性肝硬化发生 HCC 的危险性要大于 HBV 性肝硬化约3倍。
13、国内王春杰应用免疫组化方法对102例 HCC 组织进行 HCV 及 HBV 抗原定位研究，发现 HCV C33抗原及 HBxAg 在 HCC 中的阳性检出率分别为81.4%及74.5%。在 HCC 中，抗 HCV 阳性率最高的是欧洲南部和日本，其次是希腊、澳大利亚、瑞士、沙特和台湾，最低是美国、非洲、印度和远东的其他国家。从王春杰的研究结果看，我国 HCC 中 HCV 阳性率与日本相近。HCV 由于其基因的高复制率和很低或缺乏校正能力，使得 HCV 逃逸宿主的免疫防卫，易转为慢性持续感染，很少有自限性。HCV 所致的慢活肝能引起持续的肝细胞变性和坏死，为其致癌的机制之一，而这种致癌并非 HCV
14、 直接转化肝细胞作用，而可能是在细胞生长和分化中起间接作用，如活化生长因子、激活癌基因或 DNA 结合蛋白的作用。抗 HCV 阳性的肝癌病人，其肝组织中多数能检出 HCV 序列，支持了 HCV 感染参与肝脏发生癌变机制的假说。4.黄曲霉毒素(aflatoxin，AFT) AFT 产生于黄曲霉菌(Aspergillus flauus)，为一群毒素，根据显示不同的荧光可分为黄曲霉素 B(AFB)和黄曲霉素 G(AFG)，前者又分为 AFBl 和 AFB2，后者分为 AFG1和 AFG2。其中以AFB1的肝毒性最强，与 HCC 的关系也最密切，它在狨猴、大鼠、小白鼠及鸭均可致 HCC，但在人类还没有
15、直接致癌的证据。非洲、东南亚地区均存在 AFT 污染越重，HCC 发病越高的关系。我国启东、扶绥和崇明岛是我国三大 HCC 高发区，霉变的玉米、花生、麦类、棉籽、大米中的 AFT 含量高，是这些高发区的一种致癌因素。AFT 在 HCC 的发病中是属原发抑或促发作用尚不清楚。在格陵兰岛，HBsAg 携带率高，而AFT 含量低，HCC 的发生率亦低。在鸭乙肝病毒感染的基础上喂饲含 AFT 高的食物，其 HCC 的生长速度比不喂饲同类食物的为快。Van Rensburg 等在莫桑比克和特兰斯恺等9个地区所作的相关性研究观察到，HBsAg 携带状态是致癌指标，而 AFT 对以后阶段或促癌起一定作用。1
16、982年的一项调查发现，来自饮食和谷物样品的 AFT 接触的估计值和男性 HCC 最低发生率间存在正相关关系。用多元分析评价 AFT 和 HBsAg对 HCC 发生率的联合作用揭示，在斯威士兰，HCC 的地理变异中起最主要作用的因素是 AFT。我国也有学者在广西地区研究了 AFB1、HBsAg 与 HCC 的关系，认为 HBsAg 可能先于 AFT 接触，为 AFT 致 HCC 打下一定的病理基础。AFT 与 HBsAg 感染有交互作用，尤其在后期形成 HCC 中起一定作用。菲律宾比较了90例确诊为 HCC 患者和90例对照者，用回忆法调查其 AFT 接触量，结果 HCC 病例组平均摄入量超过对照组44%，在轻接触组和重接触组中，既有 AFT 摄人，又有饮酒，二者有协同作用，认为饮酒能增强 AFT 的致HCC 作用。Van Rensburg 通过实验证明了 AFT 与 HCC 的发病是对数关系，线性相关。黄曲霉毒素在肝内可很快转化为具有活性的物质，并可与大分子物质结合。其 AFB1代谢产物可能是一种环氧化物，可与 DNA分子的鸟嘌呤残基在 N7位
