药品安全性监测与风险管理

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1、药品安全性监测与风险管理杜晓曦内容提要 引言 安全性监测与风险管理概述 国外风险管理发展现状 我国发展现状 挑战引言 安全性监测与风险管理 风险 药品风险内涵危害发生的可能性及其严重性的结合（ICH） 客观性可变性不确定性普遍性风险效益药品的不良药品的不良 反应反应已知的已知的药品质量问题药品质量问题不合理用药不合理用药未知的未知的社会管理因素社会管理因素认知局限认知局限用药差错用药差错l药品风险的来源天然风险天然风险人为风险人为风险研发生产流通使用上市前上市前 研究局研究局 限性限性BBE EC CDDAA病例少（Too few）研究时间短（Too short ）试验对象年龄范 围窄 （To

2、o medium- aged）目的单纯（Too restricted）用药条件控制较严（ Too homogeneous）5 TOO天然风险的起因天然风险的起因药品上市前研究的局限性；而这种局限性是客观存在的，是不能逾越的选择；导药品上市前研究的局限性；而这种局限性是客观存在的，是不能逾越的选择；导 致我们并不能够在上市之初就可以全面的认识和把握药品的属性致我们并不能够在上市之初就可以全面的认识和把握药品的属性上市前药品研究和开发 的水平 上市前药品技术评价的 水平和注册管理的水平 上市后药品不良反应监 测的水平 上市后药品研究与评价 的水平和管理水平 科学发展的局限性 各方的责任感、公众的

3、认知WHAT?WHAT?我国药品风险大事记2006-5 2006-5 齐二药事件齐二药事件亮菌甲素注射剂亮菌甲素注射剂2006-6 2006-6 鱼腥草事件鱼腥草事件鱼腥草有关的注射剂鱼腥草有关的注射剂2008-6 2008-6 博雅事件博雅事件免疫球蛋白注射剂免疫球蛋白注射剂2006-7 2006-7 欣弗事件欣弗事件克林霉素磷酸酯注射剂克林霉素磷酸酯注射剂2007-3 2007-3 佰易事件佰易事件血液制品（白蛋白）注射剂血液制品（白蛋白）注射剂2007-7 2007-7 华联事件华联事件甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷 ）2008-10 2008-10 完达山事件完达山事

4、件刺五加注射液刺五加注射液药品质量问题1.药品生产管理漏洞 齐二药、安徽华源、上海华 联 2.基于成本考虑的系统误差 低限投料、以次充好、停用 关键设备 3.药品监督管理政策、制度及 其执行 4.药品价格政策及其影响 5.市场混乱医疗机构常见药品安全性问题储存处方操作不遵守操作规程 静脉给药速度过快 临床用药监护意识不够超适应症用药 超剂量用药 不合理给药间隔 过多的联合用药 禁忌用药储存条件（低温、避光）FDA将药品风险管理解释为在药品生命周期内, 用于优化药品的效益/风险比的一个反复持续的 管理过程。欧盟在欧盟人用药品风险管理制度指南中提 到药品风险管理是一系列的预警活动和干预,被 设计用

5、于确认、描述和阻止或最小化药品的相关 风险, 包括风险交流和风险最小化干预活动的有 效性评估。l药品风险管理 FDA 欧盟l药品风险管理Q9药品风险管理的最终目标是实现 效益风险最优化。药品不良反应监测是最经济的药 品上市后风险管理手段。 药物警戒（药品 不良反应监测） 药品不良反应（Adverse Drug Reaction, ADR）指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。药品不良反应报告和监测管理办法 药品不良事件(Adverse Drug event, ADE)是指用药过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有 因果关系。 药品不良反应报告和监测是指药品不良反

6、应的发现、报告、评价和控制的过程。 药物警戒（Pharmacovigilance）药物警戒是发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他 任何与药物相关问题的科学和活动。它不仅与药物治疗学 、临床或临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学 科相关，而且还与社会学相关。-药物警戒的重要性：药品安全性监测 WHO（2002）药物警戒贯穿于药物发展的始终，即从药物的研究设计 就开始着手直到上市使用的整个过程。上市后安全性监测（四期临床）开发研 究研发前研发产 品线 (0 期)早期临床试验 ( I/II 期)产品注册关键临床 试验 (II/III 期)批准上市药品的安全性评价贯穿于始终药学结构筛选；毒理

7、学研究；临床前研 究；制剂的稳定性研究；质量标准的确 定；上市后监测药品停 市区间R/BT(时间)1.0E（评价曲线 ）0.0上市前上市后药品上 市区间核心原则：基于产品风险/效益的综合评价。理想：预先评估风险的性质、程度、发生条件、 发展趋势，从而预置管理的机制、制度。基本条件：足够的科学数据证明产品的质量均一性。必然要求：真实世界产品使用的风险/效益可接受度国外药品上市后风险管理发展 组织机构 新药办公室（OND）药品监测流行病学办公室（OSE）沟通、协作美国国会将在5 年之内批准向FDA 拨款2.25 亿美元 ，专门用于药物上市后风险管理工作，在08年发布的 药品安全5年规划中明确指出2

8、008年费用为2500万美 元。 （FDAAA）美国药品上市后风险管理现状法律法规、指导性文件 近年发展进程1999年5月，FDA提出：医药产品使用中的风险管理 ，应创建一种风险管理的框架。 2002年，FDA提出“21世纪药品生产质量管理实践: 一项基于风险考虑的举措”。2002年6月12日，国会批准处方药使用者付费法案 (The Prescription Drug User Fee Act，PDUFA III)。 2005年3月24日，美国食品药物管理局（FDA）发布了关 于药品风险管理的3个最终指南。 2007 年9 月30 日，布什总统签署了编号为H.R.3580 的 食品药品监督管理

9、局2007 修正法案（FDAAA），在该 法案中，处方药使用者付费法案（PDUFA）获得批 准，在其第九部分中首次明确提出“加强对药物上市后的 安全监管” 。 2008年12月依据FDAAA，发布了药品安全5年规划（ Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) IV Drug Safety Five-Year Plan）。主要法规和指导性文件 食品、药品和化妆品法 （FDCA） 在法律层面上为药品安全监管和药品风险管理的奠 定了基础 处方药申报者费用法案 （PDUFA） PDFUFA纳入风险管理；PDUFA推进了FDA药品安 全体系的现代化进程 食品药品监督管

10、理局2007修正法案（FDAAA ） 限制高风险品种上市；要求企业限时修改说明书 联邦行政法规（CFR) 药物警戒规范与药物流行病学评估指南描述了药物警戒在药品风险管理中的应用，从识别 和描述药品不良反应安全性信号、信号的调查、解 释安全信号。药物警戒以将药品不良反应降低到最 低目标。 风险最小化执行方案的制定与应用指南 RiskMAP是在保证药品疗效的前提下, 以降低药品 已知风险为目标, 运用安全管理策略来达到一定具 体要求的项目。RiskMAP主要手段：目标教育及推 广；提醒系统；动态链接系统。案例分析 异维A酸 PPP（1998） SMRT（2002） RiskMAP(2004) iP

11、LEDGE（2006 ） 患者 签署知情同意书、注册登记、妊娠试验、 用药期间和停药后一个月内有效避孕同时不能献 血医生 注册登记并同意遵守规定批发商、药房 注册登记并同意遵守规定强制培训、强制监测、上市后评价 沙利度胺和来那度胺 那他珠单抗 欧盟 组织机构欧洲药品局人用药委员会 药物警戒工作组负责药品整个生命周期的各个阶段 药品风险的识别、评估和管理法律法规 Directive 65/65/EEC 质量 安全 有效 EC726/2004法规 Eudra Vigilance数据系统 对公众发布药物安全信息 对企业开展药物警戒工作检查、违规者处罚 要求企业在产品上市时提供药物警戒、风险管 理文件

12、；增加“定期安全更新报告频率”；上市 变更要经过审批；要对公众发布药品风险信息 等 欧盟人用药品风险管理指南 整个生命周期均可要求提供 下述情况提供：（1）新的活性成分、仿生物制品、 确认有安全风险的仿制药申请上市许可时；（2）对 于有显著改变并申请上市许可时, 也需提供,除非管 理当局同意；（3）管理当局要求时, 包括上市前和 上市后；（4）发现应当关注的与安全有关的问题 。风险管理计划内容：（1）安全性特征描述及药物警 戒计划 ；（2）风险最小化措施需求的评估及风险最 小化计划 法律法规人用药品注册技术要求国际协调会议 (ICH) Q9质量风险管理质量方面的风险是药品总体风险的一个组成部分

13、。只 有在整个产品的生命周期中保持质量的稳定，才能确保产 品的重要质量指标在产品生命周期的各个阶段均保持与其 在临床研究阶段一致。质量风险管理是一个贯穿产品生命周期的对其质量风 险进行评估、控制、沟通和审核的系统化过程 E2E药物警戒计划 E2E的基本原则：（1）贯穿产品整个生命周期的药物 警戒计划；（2）以科学的方法对待风险文件；（3） 管理部门和企业之间有效合作；（4）在美国、欧盟、 日本的适用性。 E2E包括安全性规范、药物警戒计划和附录-药物警 戒方法三个部分。药物警戒方法被动监测激励报告主动监测自发报告比较观察研究目标临床研究病例系列守卫现场登记处方事件监测截面研究描述性研究病例-对

14、照研究队列研究疾病的自然史药物应用研究糖尿病药物国际风波吡格列酮 罗格列酮骨折心血管事件我国发展现状与挑战 药品不良反应监测工作发展历程及现状 法律法规中华人民共和国药品管理法第71条 国家实行药品不良反应报告制度 药品不良反应报告和监测管理办法报告主体、报告要求 1989-199910个省 目前31个省+解放军中心+新疆建设兵团+计生委中心监测技术体系的完善专业监测网络一直延伸到市、县: 多数建立了市级以上相应的专业机构病例报告数量 近年因安全性问题采取的措施 沟通 发布信息通报（22期50；66期） 修改说明书 暂停使用 撤市 召回信息通报第一期（5个品种，3个中药，其中2个为中药注射剂）

15、壮骨关节丸与肝损害清开灵注射液与过敏反应双黄连注射剂与过敏反应第二期（9个品种，1个中药）龙胆泻肝丸与肾损害第三期（5个品种，2个中药，1个植物药，均为注射剂）葛根素注射液的不良反应穿琥宁注射剂的不良反应参麦注射剂的不良反应共22期 第四期（5个品种，1个中药注射剂）2003年警惕鱼腥草注射液引起的不良反应 第五期（4个品种）2003年 第六期（4个化学药，1类中药）2004年警惕含马兜铃酸中药的安全性问题 第七期（2个品种，1个植物药）2004年莪术油注射液的不良反应 第八期（3个品种，2个中药，其中一个注射剂）2005年莲必治注射液与急性肾功能损害警惕克银丸引起的肝损害和剥脱性皮炎 第九期（2个品种，1个中药）2005年警惕白蚀丸引起的肝损害 第十期（1个品种，以往通报过，植物药）2006年警惕葛根素注射剂引起急性血管内溶血 第十一期（3个品种）2006年加替沙星、阿昔洛韦、利巴韦林 第十二期（2个品种）2007年硫普罗宁、胸腺肽 第十三期（1个品种，国外信息版）2007年警惕含钆磁共振造影剂引起的肾源性系统纤维化 第十四期（1个品种）2008年警惕头孢曲松钠的严重过敏反应 第十五期（4个品种，国外信息版）2008年重组人红细胞生成素、吗替麦考酚酯、抗