药物缓释载体)

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1、结果：生物降解性合成高分子材料安全、可靠，有良好的生物相容性，成为药 物缓释载体的首选材料；壳聚糖作为药物缓释载体在减少给药次数，降低药物 毒副作用，提高药物疗效等方面具有重要作用；纳米纤维载体可明显增强药物 缓释效果；纤维蛋白生物相容性好, 是良好的药物缓释载体。 壳聚糖：壳聚糖又称甲壳胺，化学名称为(1,4) -2-基-2-脱氧-D-葡萄糖， 是自然界中存在的碱性多糖，它由蟹、虾壳中的甲壳素经脱乙酰化反应而得。 作为一种天然高分子多糖，壳聚糖由于其来源广泛，具有良好的生物降解性、 生物相容性和无毒性等特性，而被广泛应用在医学、食品、化工、生物过程和 环境监测等方面。而且壳聚糖可与体内外各组

2、织相互作用，自2000年以来，科 学家已利用壳聚糖在药物缓释领域取得了积极进展，分别将其制成微球状、膜 状、纤维状，使其成为药物缓释的一种重要载体，使之在酶学、细胞学、分子 生物学、免疫学等方面有重大作用。 在免疫学方面，大家都知道喜树碱是一种良好的抗癌药物，能很好地抵 抗乳腺癌、子宫癌、肺癌等，但由于喜 树碱是一种不溶于水的药物，医学家们曾并不看好它作为抗癌药物的发展前景。 但科学家们将喜树碱制作成一种微滴却发挥了很好的抗作用。如加拿大的 Berrada等11将超纯的壳聚糖粉末加入到0.1 mol/的盐酸溶液中，然后将喜树 碱粉末逐滴地滴入壳聚糖溶液中，辅之以其他方法，得到以壳聚糖为载体的喜

3、 树碱水凝胶，然后放入pH 7.4的磷酸缓冲溶液中，通过Hewlett Packard色析仪 器分析得出结论，不到5%的喜树碱在第1天被释放出来，13%在前3 d被释放，而 在30 d后80%的药物被释放到缓冲溶液中。他们同时将该凝胶注射到小鼠的肿瘤 中，也证明它能有效地抑制肿瘤的增长。 在抗氧化试剂中，儿茶酚虽是一种优良的药物，但当儿茶酚被暴露在人体 小肠的碱性环境中时，它会迅速减少。为了保护儿茶酚不在肠道的碱性环境中 减少并提高其在人体血清中的浓度，Zhang等12利用壳聚糖作机体，与其他化 学物质作用制成胶囊，儿茶酚在模拟的无酶作用的胃环境和肠环境中释放比例 分别达到了15.19% 、2

4、5.51%、40.24%和37.97%。在真实的大肠环境中，儿茶酚 的释放率还将提高更多，有效实现了儿茶酚的缓释。 临床早已证明，阿昔洛维是一种良好的抗病毒药物，但由于阿昔洛维的半 衰期很短，只有2.03.0 h，故患者在服用该药物时，必须每天摄入5次。如此 频繁的药物摄入会给病患带来很多麻烦，还会对人体带来一定的毒副作用。为 此，Rokhade等13以与丙烯酰胺接枝共聚的右旋糖苷和壳聚糖为反应物，以戊 二醛作为交联剂，利用乳化交联的方法制备出半贯穿的高聚物微滴，作为阿昔 洛维的缓释载体。实验结果表明：随着交联剂用量的增加、微滴中壳聚糖比重 的降低、以及微滴上所承载的阿昔洛维的量的增加，微滴对

5、阿昔洛维的累积释 放量增加。药物的持续释放时间可达到12 h，从而可以在一天内两次服用阿昔 洛维，显著实现了药物缓释。 纳米纤维载体纳米纤维载体：电纺丝纳米纤维是目前药物纳米纤维的主要载体之一。最 早提到采用电纺纤维进行载药是2001 年由美国人Ignatious和Baldoni用电纺丝 纳米纤维设计出分别具有快速、即时、延时、缓慢、持续及阶段性等不同释药 特性的复合药剂。二人并据此获得了专利14。在该专利中，他们认为药物在 纳米纤维中有载药材料形成纳米纤维，药物和载药材料都为纳米纤维；药物和 载药材料混合在一起结合成一种纤维；承载材料被电纺丝成管状，将药物颗粒 封装4种模式中。当前另一种纳米

6、纤维载体是由新加坡国立大学的Jingwei Xie 和Chi- Hwa Wang两人以PLGA 制成的纳米纤维，其直径可以在几十纳米到几十 微米的范围内调节，使纤维对药物的封装效果超过了90%。 中国科学院的研究者以CaCl2和Na2CO3为反应物，十二烷基硫酸钠为表面 活性剂，在室温水溶液中制备了纳米结构碳酸钙空心球，选用药物布洛芬(IBU) 进行药物缓释试验。研究结果表明，IBU、CaCO3多孔空心微球药物传输体系具 有较高的药物装载量和良好的药物缓释性能。他们用简单的方法制备出CaCO3纳 米结构多孔空心微球(微球尺寸为24 m，其多孔球壳的孔径主要分布在1050 nm之间)。将该CaC

7、O3微球及其去除表面活性剂以后的产物分别作为药物载体， 以IBU为典型药物进行了药物装载和释放的研究，研究表明，CaCO3纳米结构多 孔空心微球作为药物载体能获得较高的IBU装载量和明显的药物缓释效果，吸附 IBU溶液质量浓度为100 g/L时，IBU在CaCO3纳米结构多孔空心微球中的装载量 可以达到195 mg/g，且药物连续释放时间可以持续到53 h以上；除去表面活性 剂十二烷基硫酸钠后，载体中的IBU装载量可达到130 mg/g，药物释放率为100% 时的持续释药时间达到40 h。这一科学研究证明，纳米结构碳酸钙多孔空心球 作为药物载体材料在药物缓释体系中具有潜在的广泛的应用前景。 武

8、汉大学的科研工作者利用简单的溶液插层法制备出的羧甲基壳聚糖/有 机累托石纳米复合材料，以牛血清蛋白为药物模型, 研究了纳米复合材料与海 藻酸钠形成的微球的药物缓释性能。结果显示，该微球对药物的包封率及缓释 性能与纯羧甲基壳聚糖微球相比都有较大改善，包封率从56%提高到86%，药物 缓释时间从24 h上升到 72 h，可用于小肠或结肠定位缓释系统。据此，羧甲基壳聚糖/有机累托石纳米 复合材料很有潜力作为药物载体。 纤维蛋白胶纤维蛋白胶：早在1909年，Bergel15就提出了纤维蛋 白粉具有止血功能这一主张，并试用于大脑手术等外科临 床中，但由于当时生化技术落后，效果并不理想。20世纪 70年代

9、，Matras采用冷沉淀技术提取了高浓度纤维蛋白 原和凝血因子，制成高强度的粘合剂，标志着纤维蛋白胶 用于临床的成功。究其特点，纤维蛋白胶在体内具有相对 稳定性，能模拟人体自身凝血反应最后阶段形成具有稳定 三维结构的纤维蛋白多聚体，在1周内逐渐被机体降解吸 收16，因此，在当前的外科临床上，被广泛用于外科手术 中止血、封闭组织创面、填充空腔等。 对开放性损伤致深部创口感染(包括骨感染)的防治，传统的临床方法是除 清创术外，配以敏感的抗生素。但是，由于全身用药难以维持有效的局部血药 浓度，致临床疗效不佳。科研工作者通过选择纤维蛋白胶作为药物缓释载体与 庆大霉素进行配制，研究表明，抗生素药物的局部

10、缓释应用能在病灶组织中达 到有效浓度，不需血液将药物携带至这一区域，因此局部的缺血不影响功效， 同时也避免了许多全身用药的缺点。同时，纤维蛋白胶模拟人体自身凝血反应 最后阶段所形成的具有稳定的三维结构，提供了较大的比表面积，能够承载较 多的药物，其网眼间隙使药物按一定速率恒定释放，其吸收时间在2周左右，提 供了足够长的抗生素局部持时间，并且能自行吸收，生物相容性好，是良好的 药物缓释载体，医学界寻找到了一条防治深部创口感染的新途径。 纤维蛋白胶-抗肿瘤药物缓释化疗的可喜研究成果，在医学临床界也已倍 受瞩目。研究表明，缓释化疗具有独有的治疗优势，如肿瘤局部药物浓度高；化疗毒性低；保证药物持续作用

11、于瘤细胞， 对于某些作用于细胞周期特定时期 的抗肿瘤药物，可以“等待”肿瘤细胞进入此时期而将其杀灭；缓释系统可以 将血浆半衰期短的药物直接输送至肿瘤内，且可维持其有效浓度等。温斌等17研 究者曾将53例腹腔恶性肿瘤患者随机分为两组进行研究，实验组腹腔恶性肿瘤 切除后，用纤维蛋白胶-丝裂霉素喷洒在腹腔及瘤床周围，对照组不使用纤维蛋 白胶-丝裂霉素喷洒，术式及其他处理均相同，术后3周所有患者给予氟铁龙或 静脉应用5-Fu加亚叶酸钙化疗。结果术后1年，对照组13例患者死亡，生存率为 50%，实验组中6例死亡，生存率为77.8%。这一实验结果充分表明，抗肿瘤药物 对肿瘤具有很强的杀伤作用，它对正常组织

12、存在较大毒副作用，且其在体内的 代谢迅速，纤维蛋白胶的临床应用，为解决如何延长抗肿瘤药物在肿瘤区域的 滞留时间，降低其在外周血液及健康组织中的浓度，提高化疗效果，减轻毒副 反应找到了一种十分有效的方法。 纤维蛋白胶-抗生素缓释系统利用纤维蛋白胶能促进骨传导的特性和生理 功能在骨科中已广泛应用18。有学者曾将Gustilos、型开放性骨折患 者随机分为纤维蛋白胶组和对照组，前者在急诊手术时给予庆大霉素-纤维蛋白 胶，后者单纯给予庆大霉素。结果显示：纤维蛋白胶组32例患者中，24例患者3 d内体温降至正常，余8例在其后4 d内降至正常；21例患者白细胞在3 d内降至 正常，余11例患者在其后4 d内降至正常。从而得出结论：将纤维蛋白胶-庆大 霉素复合体用于防治开放性骨折感染，具有局部高浓度、维持时间长、生物相 容性高、自行吸收等优点，是防治开放性骨折感染的有效手段。此外，有研究 表明，纤维蛋白胶-镇痛药缓释系统在麻醉、镇痛中的应用中对延长局麻药作用 持续时间也大有帮助。