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1、吲哚布芬对红血细胞变形能力的体外和间接体内影响吲哚布芬对红血细胞变形能力的体外和间接体内影响Eur J Clin Pharmacol (1987) 32:207-210作者：S. Grasselli 1 , R. Guerciolini 1 , V. Iadevaia 2, P. Parise 1 , P. Gresele 1 , 和 G. G. Nenci 11意大利 米兰 Farmitalia Carlo Erba 佩鲁贾大学 Semeiotica 药物研究所和2临床研究部摘要摘要我们已经研究了吲哚布芬这种环氧化酶阻断剂的药效，根据体外红细胞在体外的过滤性和间接体内 的初步研究，已证明它对
2、血管阻塞性疾病患者是有用的。 在 10 名健康志愿者血液样本中体外加入吲哚布芬，没有显著改变红细胞的变形能力。 我们评估了吲哚布芬（200 mg，每日两次）对 14 例血管阻塞疾病在间接体内的药效。已注意到在治 疗第 5 天、14 天和 28 天，在上午服药 2 小时后红细胞变形能力有显著改善。对 6 个类似的患者给予乙酰 水杨酸没有效果，表明吲哚布芬的积极的血液流变学效应可能与它的环氧合酶阻断作用无关连。关键词关键词：吲哚布芬，红细胞；变形能力，阻塞血管疾病因为红细胞是可变形的，它们可以穿过直径不到它们一半的毛细血管。如果红细胞变得更加坚硬， 它们的微血管循环将放慢1, 2，导致血小板被激活
3、并释放出特异物质，能够引发其它血小板、凝血级联 活化，甚至进一步丧失红细胞的变形能力3。因此血液流量减少，组织缺血坏死，并有时可随之而发生 坏死。在围血管疾病4、糖尿病5、雷诺氏病6、镰状细胞性贫血7、脑血管疾病8、先兆子痫9与心血 管疾病10中都报导了红细胞变形能力的缺陷。近年来，随着抗血小板作用的一些药物目前用于治疗某些 这类疾病，也被证明有血液流变学特性。吲哚布芬是一种环氧合酶抑制剂，已经用于周围动脉疾病患者14。我们已经研究了吲哚布芬在体外 和间接体内对血液流变学因子的影响。我们还研究了乙酰水杨酸（ASA）在间接体内的效应，以评估环氧 合酶抑制对红细胞变形能力的影响。 材料与方法材料与
4、方法 如前所述13，用里德的方法评估红细胞变形能力15。简单地说，用 50 l 2% K2EDTA 凝结的 1ml 全血，被允许通过 5 m 的孔，10 m 厚、直径 13 mm 的核孔（Nucleopore）过滤膜（Biorad 实验室， 里士满，美国）在一恒定为 20 cm 的水负压下进行过滤。整个本研究的各部分都使用属于同一批的膜。 对每个人的血液样本，过滤五个 1 ml 的等分试样，计算的结果使用其平均值。图 1 在吲哚布芬治疗（200 mg，每天二次4 周）期间，RBC 的过滤性（平均值+SEM） 。*p 0.05; *p 0.02 对基本值。时间 上午服药前 2 小时后天周图 2
5、在吲哚布芬治疗（200 mg，每天二次4 周）期间，白细胞计数、纤维蛋白原浓度以及血小板计数 （平均值+SEM） 。对每个血液样本，使用标准技术同时测定纤维蛋白原浓度、血小板计数、白细胞计数和血细胞比容 （haematocrit）13。为了血细胞比容，校正红细胞的过滤性，而且结果表示为 1 分钟过滤的红细胞体积 （VRBC）15。为了评估白细胞计数对红细胞变形能力的影响，从 6 个正常受试者采血 20 ml。每个样本分为四份，并 且每份补充先前从同一受试者分离的白细胞，以获得每 l 5000-11000 之间的红细胞计数。对每个样本 三个重复评估红细胞的过滤性。进行回归分析，而所得的方程用作参
6、考，参照它调整单个 VRBC值。 体外研究体外研究 从 10 名健康志愿者采取 40 ml 血液，这些受试者至少 10 天前没有服用任何药物。血液收集在 2 ml 2% K2EDTA 中，而且每个样本分为两等份。最终浓度为 10gml-1（34M）的吲哚布芬加入到样品 A 中， 并在 37培育 10 分钟，在试验前不断混合。除了以 150mM 氯化钠取代吲哚布芬外，以同样方式处理样品 B。间接体内研究间接体内研究 选定 20 名血管阻塞性疾病患者作为研究对象。在研究前 10 天和研究期间所有病人都没有服用任何 可能会影响红细胞变形能力或血小板功能的药物。所有病例都取得知情同意。14 名患者服用
7、 200mg 吲哚 布芬，一天两次，共 28 天。在治疗前、治疗 14 天和 28 天以及治疗结束后 14 天进行测试。在治疗的 14 天、28 天，于上午服药前和服药后 2 小时进行实验室研究。10 个病人还在治疗的第 5 天进行实验室测试。 上午服药前和服药后进行，还在首次服药 2 小时后，对他们中的六名患者进行实验室测试。六名患者服用 400 毫克的乙酰水杨酸，每日三次，共服 14 天。在治疗前和最后一次上午服药后 2 小 时进行测试。 对配对样本进行史蒂顿特氏测验（Students t-test）和 Wilcoxon 测试被用来对结果进行统计 分析。 结果结果体外研究体外研究 该吲哚布
8、芬治疗样本的红细胞变形能力与对照没有显著差异：用生理盐水 VRBC 0.524 0.12 mlmin-1；用吲哚布芬 VRBC 0.546 0.12 mlmin-1。时间（周）血小板、纤维蛋白原、白细胞间接体内研究间接体内研究图 1 表示在吲哚布芬治疗过程中红细胞变形能力。在本研究期间任何时候吲哚布芬都改善红细胞变 形能力，而与治疗前值的差异，仅在治疗的第 5 天、14 天和 28 天在上午服药 2 小时统计上是显著的。在 首次吲哚布芬投药后 2 小时未观察到 VRBC的改进（数据未显示）。用吲哚布芬治疗对血小板纤维蛋白原 浓度和白细胞计数（图 2）以及血细胞比容不受影响。VRBC值调节至每
9、l 5103的标准白细胞计数不影 响结果。用乙酰水杨酸治疗 14 天，每剂 400 毫克，一日三次不影响红细胞过滤性：之前 VRBC平均值为 0.92，SD 0.20，之后平均值为 0.80，SD 0.16mlmin-1。讨论讨论血小板激活和血液流变学改变被认为与阻塞性血管疾病的发病机制有牵连。血小板似乎是主要涉及 大的血管动脉粥样硬化病变及相关栓塞的形成16，而红细胞变形能力和血浆粘度主要是影响毛细血管血 流量的因子1。在血管疾病中看到的可能纠正血小板和血液流变学变化的物质可能有很大的价值。先前用吲哚布芬的研究表明，血管疾病患者对它是有效的，并有良好的耐药性14, 17。目前的研究表明， 除
10、了已知的血小板抑制性能外，吲哚布芬还能改善红细胞的间接体内过滤性。然而，当在体外用一种浓 度（10gm1-1）培养时类似于经过长时间投药后的人在血浆中达到的正常水平18，该药物不能改变红 细胞的过滤性。体外无效应表明，一种代谢产物是该药物在间接体内活性的原因，或者需要延长与血液 的相互作用，或者说在治疗过程中其它与红细胞过滤性有关的变量改变。已经表明，在某些情况下（如 先兆子痫）红细胞过滤性降低是由于循环白细胞增加。使用全血我们进行了过滤程序，以考虑白细胞数 变化可能的影响，但是并没有产生影响。此外，其它也可能影响全血滤过性的变量，即血细胞比容、纤 维蛋白原含量和血小板计数，没有看到任何改变。
11、由于血小板活化降低红细胞变形能力3，可以假设，口服吲哚布芬后的积极血液流变学效应与其血 小板抑制性能密切相关。然而，下面的观察结果似乎排除了这种假设的可能性：只在吸入后 2 小时才观 察到红细胞过滤性的显著改善，而 12 小时后，当抗血小板作用依然清晰可见时19，血液流变学的影响不 再明显。此外，与吲哚布芬以同样的方式起作用即阻断环氧合酶的乙酰水杨酸，在间接体内对血液过滤 性是非活性的。这往往会排除这种可能性，即吲哚布芬对红细胞过滤性的影响是由抑制花生四烯酸代谢 物（丙二醛、前列腺素、内过氧化物等的产生所介导的，这有可能潜在地降低红细胞变形能力3, 20。这 对丙二醛尤其如此，因为在我们的实验
12、系统中，它以不同浓度添加到全血中，并没有影响红细胞滤过性。一直认为前列腺素可改善红细胞的过滤性21, 22。在抑制环氧合酶方面，吲哚布芬似乎比乙酰水杨酸 更有血小板特异性，因此从血管壁相对有节制地生产前列腺环素。在前列腺环素的支持下，血小板与花 生四烯酸的血管代谢物之间平衡的转变可能是红细胞过滤性改进的原因3。但是，前列腺环素在吲哚布 芬的血液流变学活性中有重要的作用似乎不太可能，因为向围动脉阻塞性疾病患者静脉注射治疗服药 PGI2并没有改善红细胞过滤性。这与以前的报告一致，用前列腺环素培养血液后红细胞变形能力没有显 示出效果23或甚至是更为恶化24。总之，我们的结果表明，通过口服吲哚布芬改善
13、闭塞性周围血管疾病患者红细胞变形能力，是通过 似乎是与环氧化合酶的抑制无关的一种机制。吲哚布芬对血液流变学的积极作用，加上其明确的血小板 抑制性一起，在缺血性血管疾病患者的治疗中可得以充分利用。这一效果是否将提高该药物的临床疗效， 尚待通过更广泛、长期、安慰剂对照研究来确定。 参考文献参考文献1. Editorial (1978) Red cell deformability. Lancet 2:1348-1349红细胞变形能力2. Muller R (1980) Zum gegenw/irtigen Stand der Hamorheologie aus klinisch-pharmakol
14、ogischer Sicht. Therapiewoche 30:2440-2451现在临床药理学的血液流变学（原文为德文）3. Palinski W, Torsellini A, Doni L (1983) Influence of platelet activation on erythrocyte deformability. Thromb Haemostas 49:84-86血小板激活对红细胞变形能力的的影响。4. Reid HL, Dormandy JA, Barnes AJ, Locke PJ, Dormandy TL (1976) Impaired red cell deform
15、ability in peripheral vascular disease. Lancet 1: 666-667周围血管疾病中受损红细胞的变形能力5. Schmid-Schbein H, Volger E (1976) Red cell aggregation and red cell deformability in diabetes. Diabetes 25 Suppl2: 897-902糖尿病患者的红细胞聚集和红细胞变形能力。6. Dodds AJ, OReilly MJG, Yates CJP, Cotton LT, Flute PT, Dormandy JA (1979) Haem
16、orheological response to plasma exchange in Raynauds syndrome. Br Med J 2: 1186血液流变学对雷诺氏综合征患者血浆交换的反应7. Home McDK (1981) Sickle cell anemia as a rheological disease. Am J Med 70: 288-298镰状细胞贫血作为一种流变学疾病8. Saruta S (1981) Blood filterability in cerebrovascular disorders with special reference to erythrocyte deformability. Stroke 126: 824-828脑血管疾病血液的过滤性，特别关于红细胞的变形能力9. Gresele P, Guerciolini R, Nenci
