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1、头孢菌素类品种研发与生产现状探讨头孢菌素类品种研发与生产现状探讨来源：中国论文下载中心 07-08-29 11:44:00 作者：刘家健 编辑：studa20【关键词关键词】 头孢菌素类抗生素；,母核；,结构修饰；,研发思路摘要： 本文阐明了头孢菌素类抗生素其母核来源为 7ACA，7ADCA，GCLE；并对其 C2，C3，C7 结构修饰方法进行了综述。针对我国走仿创结合的产品研发思路提出了建议。关键词： 头孢菌素类抗生素； 母核； 结构修饰； 研发思路Study on the development and current production status of the cephalospo
2、rins1 世界范围内已开发头孢菌素类品种世界范围内已开发头孢菌素类品种分析分析1.1 头孢菌素类已开发品种所指范围R1：H、Na 或与 COOH 形成酯的相关的化合物；R2：H、OCH3、CH2R5；R3：为改变本类化合物所引入的侧链；R4：H、OCH3；A：巯基杂环、氮杂环、含稠环及其他图 1 头孢菌素类的基本结构（略）基本构效关系：R1：注射用药改造为口服用药。头孢呋辛头孢呋辛酯，头孢替安头孢替安酯。R2：扩大抗菌谱，增强抗菌活性，改变药物通透性，影响药动学性质，克服其不稳定性。R3：扩大抗菌谱，增强抗菌活性，对酶稳定。R4：增强对酶的稳定性。1.2 临床应用已开发品种的分类自 1964
3、 年，美国 E.Lilly 开发成功头孢噻吩以来，四十年间，世界范围内已上市品种多达 50 余种，他们分属于第一代第四代。第一代 头孢噻吩(注射)、头孢噻啶(注射)、头孢来星(口服)、头孢氨苄(口服)、头孢唑林(注射)、头孢拉定(口服、注射)、头孢匹林(注射)、头孢乙腈(注射)、头孢羟氨苄(口服)、头孢替唑(注射)、pivcefalexin ausocef(口服)、头孢西酮(注射)、头孢沙定(口服)、头孢硫脒(注射)；口服 6 种，注射 9 种。第二代 头孢孟多(注射)、头孢呋辛(注射)、头孢呋辛酯(口服)、头孢西丁(注射)、头孢克洛(口服)、头孢曲嗪(口服)、头孢美唑(注射)、头孢替安(注射
4、)、头孢替安酯(口服)、头孢磺啶(注射)、头孢替坦(注射)、头孢雷特(注射)、头孢尼西(注射)、头孢普罗(口服)；口服 5 种，注射 9 种。第三代 头孢噻肟(注射)、头孢哌酮(注射)、头孢曲松(注射)、头孢甲肟(注射)、头孢唑肟(注射)、头孢他定(注射)、头孢匹胺(注射)、头孢拉宗(注射)、头孢咪唑(注射)、头孢克肟(口服)、头孢米诺(注射)、头孢特仑酯(口服)、头孢泊肟酯(口服)、头孢地嗪(注射)、头孢地尼(口服)、头孢唑南(注射)、头孢他美酯(口服)、头孢卡品酯(口服)、头孢妥仑酯(口服)、头孢布烯(口服)；口服 8 种，注射 12 种。第四代 头孢吡肟(注射)、头孢匹罗(注射)、头孢噻
5、利(注射)、头孢唑南(注射)、头孢克定(注射)；全为注射。此外，非典型头孢菌素类品种有氟氧头孢、拉氧头孢、氨曲南和卡芦莫南，均属第三代注射品种。1.3 国外开发品种给我们的启示通过上述品种介绍，可以得到以下认识：(1)第一代头孢菌素类以 7ACA、7ADCA 为母核，C7 位改造多以 氨基苯乙酸为主；C3 位有少数改造，即吡啶及衍生物或巯基噻二唑及巯基三氮唑或以甲氧基取代；C2 位以 H 为主，少数成钠盐，个别成酯。未形成系统的改造思路，品种为窄谱，不耐酶。第二代头孢菌素品种在母核上引入 GCLE；C7 位伯胺改造外，同时还引入甲氧基。仍未形成系统的改造思路，品种抗菌谱增宽，耐酶性有所提高。在
6、第一、二代基础上，第三代头孢菌素品种 C7 位改造上引入 2(2 氨基 4 噻唑基)乙酰基，且在乙酸的 位上进行多种尝试，以(Z)2(2 氨基 4 噻唑基)2(甲氧亚胺)乙酰基最成功，进而衍生到相关化合物，如图 2 表示，而 C3 位的改造仅起互补的作用。因而品种发展到广谱、高效耐酶的水平。进入 20 世纪 90 年代后，第四代头孢菌素发展快，已上市三、四个品种均为 C7 引入氨噻肟侧链后，对 C3 位直接引入含氮杂环或含氮稠环，如 N 甲基吡咯烷酮、2，3 环戊烯吡啶等，由于 C3 位引入含正电荷的季胺基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，因此显示出比第三代头孢菌素更强的活性。由此启示药物工作者
7、，是否在 C7、C3 的改造上运用由第三代、第四代结构改造的成功之处，以研发更有效的新品种。图 2 第三代头孢菌素侧链变化（略）2 国内头孢菌素类品种国内头孢菌素类品种研究研究开发现状开发现状2.1 国内研究开发以仿制为主我国自 20 世纪 70 年代起开始研发头孢菌素类品种，目前仍以品种的仿制研发为主，在仿制研发中，至多只是一些工艺上的改进和创新，对产品的精细研究仍然较少。2.2 国内创新研究天发成功品种头孢硫脒在仿制过程中，上海医药工业研究院研制成功头孢硫脒。据发表的临床引用文章显示，分别用头孢唑林(一代)、头孢呋辛(二代)、头孢噻肟(三代)作对照，头孢硫脒的临床疗效分别优于头孢唑林1、头
8、孢呋辛2，与头孢噻肟3相近。3 头孢菌素类品种的主要母核头孢菌素类品种的主要母核3.1 由青霉素扩环得到 7ADCA7ADCA 所制备的头孢菌素类品种有 C3 位未改造品种，第一代到第三代加头孢氨苄、头孢他美酯等。青霉素出路之一是精加工生产6APA、7ADCA，2002 年一季度国内生产 7ADCA 即达 210 吨以上。3.2 由头孢菌素 C 裂解制备 7ACA 以 7ACA 为母核所制备的头孢菌素类品种占绝大多数，如：头孢噻吩、头孢呋辛、头孢曲松、头孢吡肟等。近几年国内的 7ACA 已得到长足发展，已能满足大量出口，2005 年一季度即生产 620 吨(医药经济报，2005629)。但头孢
9、菌素 C 裂解后的产物，应综合利用，其中的去乙酰 7ACA 是某些头孢菌素类品种的重要中间体，如制备头孢呋辛中 C3 位即要去乙酰基。3.3 由青霉素 G 钾盐制备 GCLE(或 GCLH)目前头孢菌素类品种的制备除运用7ADCA、7ACA 母核合成目标物以外，还有一重要母核即 GCLE，它是某些 C3 修饰品种必不可少的原料，用 GCLE(或 GCLH)可制备头孢菌素类品种见图 5。图 3 青霉素扩环裂解得到 7ADCA（略）图 4 头孢菌素 C 裂解制备 7ACA（略）图 5 GCLE(或 GCLH)制备不同头孢菌素及重要中间体（略）4 头孢菌素类品种化学合成主要方法的解剖头孢菌素类品种化
10、学合成主要方法的解剖4.1 C7 位氨基改造化学合成现有文献及实际生产时所用的方法有：(1)酰氯法(包括改进的酰氯法)：其中：氯化剂有 PCl5、SOCl2、POCl3 等。(2)混合酸酐法：其中：成酐剂有特戊酰氯、氯甲酸异丙酯等。 (3)活性酯法：本方法用 Ph3P/促进剂 DM、(C2H5O)3P、(CH3O)3P。本活性酯制备用 DCC/HOBT。此方法用得最多。上述三种方法中，以活性酯法为最好，此法可以避免另外二种方法的不利因素。4.2 7 改造为甲氧基的化学合成 (1)由 7ACA 为起始物制备 7 甲氧基 7ACA(图 6)。(2)由 GCLE 制备 AMTZE 前述制备 7 甲氧
11、基 7ACA 方法提示，可由 GCLE 为起始原料制备 AMCE，进而制备 AMTZE，如图 7 所示。AMCE 为头孢美唑、头孢米诺、头孢替坦和头孢拉宗的重要中间体，占目前上市的 5 个甲氧头孢中的 4 个。转贴于 中国论文下载中心 http:/ 图 6 7 甲氧基头孢母核合成路线图解（略）图 7 AMTZE 合成路线图解（略）4.3 C3 位改造的化学合成(1)由 GCLE 转碘化物法 C3 位改造可直接用 GCLE 在C3CH2Cl 改造为 C3CH2I 接不同的侧链，如：甲硫四氮唑、N 甲基吡咯烷酮等。收率高，质量好，但 GCLE 有效部位少(图 8)。(2)碱性溶液加热法本方法针对少
12、数早期品种，如头孢磺啶，用硫氰酸钾和异烟酰胺在水溶液中加热 4080而制得(图 9)。本方法收率高，色泽深，不易纯化。(3)三氟化硼/乙腈或浓硫酸法制备 C3CH2SR(图 10)。此外，如头孢曲松、头孢唑南和头孢曲嗪等均选用此方法之一进行 C3 的改造。(4)硅基化保护碘化法近年来，随着硅试剂在头孢菌素品种中的应用，利用其三甲基硅基保护 7ACA 的伯胺和羧羟基，而后进行 C3 位碘代再接相应的硫基杂环、含氮杂环、含氮稠环均得到成功，且不需要用GCLE 法中 C3 位改造后，还需退去 C7 位和 C2 位的保护基步骤(图 11)。4.4 C2 位酯化反应头孢菌素类品种在 C2COOH 形成酯
13、后，适用于口服。酯化反应通用的是卤代物法，且均在对其 C7 和 C3 改造成功后进行。卤代物最好用碘化物，溴代物次之，不用氯代物和氟代物，可用的卤代物(图 12)。5 头孢菌素类品种生产现状及改进建议头孢菌素类品种生产现状及改进建议5.1 头孢菌素类品种在国内仍是抗感染药物的主力军据 2004 年全国医院用药商情(IMS)统计数据，2004 年国内销售的头孢菌素类品种多达 36 种，销售额达 160 亿元以上，上亿元的品种有 21 个，其中十亿元以上的有五个，而实际未统计在内的销售额远不止于此。图 8 （略） 图 9 （略） 图 10 （略） 图 11 （略） 图 12 （略） 5.2 国内生
14、产现状与国外主要国家的比较中国药典 2005 年版共收载 15 个品种，其中只有头孢硫脒为我国自主研发，进入药典的品种明显少于美、日等国。因此有必要加强仿制品种的研究，特别是第二代品种(表 1)。表 1 （略）5.3 国内医药企业应加大工艺研究一方面应加大第三代、第四代品种的工艺研究，另一个方面应加强现有品种工艺的进一步完善，以适应急剧增长的市场需求。5.4 产品的溶解加强对现有品种和在研品种的微粉化研究，建议引进气流粉碎机解决产品溶解性能。5.5 7ACA 的标准问题国内 7ACA 现生产厂家近十家，但产品质量参差不齐，应着手建立 7ACA 的统一标准，便于对头孢菌素产品的收率和质量的控制。
15、6 对国内头孢品种研究的建议对国内头孢品种研究的建议(1)开发窄谱品种在治疗复杂性混合感染中广谱抗生素发挥发挥了重大作用，但在一般情况下临床亦选用窄谱抗生素，如头孢磺啶(第二代)对铜绿假单胞菌十分有效，除氨基糖苷类外为首选品种。(2)大力研究第四代头孢菌素类品种工艺，以期得到真正意义上的工业化生产。(3)应加强以 7ACA 为原料的口服头孢品种的仿制研发。国内口服头孢菌素发展极快，在 2004 年销售千万元以上的十余个品种中，口服品种占很大比例。(4)创新品种的研究走“me too”路线。国内在氨基糖苷类方面已开发出依替米星、威他米星。头孢菌素类亦可效仿。(5)对一些新剂型进行研发，如 内酰胺
16、类抗生素是时间依赖型抗生素，因此开发一些缓释产品解决半衰期短的问题。如美国药典就已收载头孢克洛的缓释胶囊。(6)对甲氧基头孢菌素类品种的仿研应加大力度，加快步伐对“头霉素 C”的生物发酵进行研究，但目前更多的还是从 7ACA、GCLE 出发用化学方法合成 7 甲氧基母核。在完成现有品种的仿研的同时从中寻找“me too”类新品种。参考参考文献文献1 古碧霞. 头孢硫脒治疗支气管炎的疗效观察J. 中国抗生素杂志，2005，30(2)：1172 邓燕. 头孢硫脒与头孢呋辛治疗儿童急性下呼吸道感染 85 例随机对照观察J. 中国抗生素杂志，2004，29(1)：573 吴荣深，钟勇. 头孢硫脒在 160 例急诊外科感染中的应用J. 中国抗生素杂志，2004，29(3)：1794 Grant B, William R. 7azidocephalosporin
