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1、1 介绍1.1. 目的：本指南是对新原料药和制剂产品稳定性试验指南 （CPMP/ICH/2736/99corr）的扩展，它制定了已有原料药和相关制剂产品稳定性试验 的要求。本指南中，已有原料药是指欧洲共同市场通过制剂产品批准的原料药。本指 南适用于化学原料药及其制剂产品、草本药物、草本药物制剂及其相关草本药品，不 适用于放射性制品、生物制品和通过生物技术生产的产品。本指南旨在例举已有原 料药及其制剂产品主要稳定性资料的要求，但对实际情况中哟秋有特定的技术和具 有特殊性的药品也给予了充分的灵活性。如有足够的科学依据也可使用其它方法。 1.2. 范围：本指南旨在阐述已有原料药和相关制剂产品注册申请
2、时需提交的资料。 对于草本药物、草本制剂和草本药品，应参考草本药品质量指南注意事项稳定性 章节（EMEA/CPMP2819/00）。1.3. 通则：稳定性试验的目的是为原料药或制剂产品 的质量因受温度、湿度、光线等不同环境条件因素影响而发生的变化提供依据，并建 立原料药的复检周期、制剂产品的货架寿命和建议贮存条件。 本指南对试验条件选 择的说明，参见新原料药和制剂产品稳定性试验指南注意事项 （CPMP/ICH/2736/99 现行）。2 指南：2.2.成品2.2.1.通则：制剂产品正式稳定性考察 计划的制定应以对原料药和制剂剂型的作用和性质的了解为基础。2.2.2.光稳定性试 验应对初期生产的
3、至少一批制剂产品进行光稳定性试验。光稳定性试验的标准条件 在新原料药和药品光稳定性指南（CPMP/ICH/279/95）中有描述。2.2.3.考察批次的 选择：在提交申请时，应提供相同配方和相同剂型的建议市场销售用包装批次产品 的稳定性考察资料。2 种方法可供选择：a 对于传统剂型（如：即释固体制剂、溶液剂） 和已知有效成份稳定的制剂产品，可提供至少 2 批中试产品的稳定性考察资料。b 对于关键剂型或已知有效成份不稳定的制剂产品，应提供 3 批初期生产的产品稳 定性考察数据。其中 2 批应至少为中试批量，第三批批量可略小些。初期产品的的 生产工艺应模拟正常生产时的工艺，且产品质量相同并符合拟上
4、市产品的质量标准。 如果有可能，应使用不同批次的原料药进行生产。除非矩阵试验或篮状试验，应对每 个规格和每种包装的产品进行稳定性考察。可提供其他支持性数据。2.2.4.包装容器 应对拟上市的产品包装（包括外包装和容器标签）进行稳定性考察。对于内包装容器 外的产品或其它包装材料，其稳定性考察可成为制剂产品强度检测的一部分，或可 以作为支持性资料使用。2.2.5.质量标准稳定性考察应包括对贮存期间容易发生变化 和可能会影响质量、安全性和/或有效性的产品属性进行检测。考察应适当涵盖物理、 化学、生物、微生物属性、防腐剂含量（如：抗氧化剂、抗菌防腐剂）和功能检测（如： 给药器）。应使用已验证并能反映稳
5、定性的检验方法重复的程度取决于验证研究的 结果。货架期内的产品可接受标准应根据稳定性考察资料制定。依据贮存期间的稳 定性评价和所观察到的变化，可以制定货架期和产品放行两种不同的可接受标准。 抗菌防腐剂含量的放行标准和货架期可接受标准应有产品开发期所做的最终配方产 品（防腐剂含量除外）的化学含量和防腐剂效能验证作支持。在首次生产成品稳定性 考察的拟定货架寿命到期时，对其中的一批做抗菌防腐剂效能试验（防腐剂含量除 外），无论防腐剂含量的放行标准与货架期标准是否相同。2.2.6.检测频次：对于长期 考察，检测频次应充足，以便建立成品稳定性趋势。在长期贮存条件下，第一年的检 验频次为每 3 个月一次，
6、第二年为每 6 个月一次，此后每年一次至货架寿命期。在加速试验条件下，推荐考察周期为 6 个月，检验频次最少为 3 次，包括首次和末次 （如：0 个月，3 个月和 6 个月）。当加速试验出现预期情形（依据产品开发时的经验） ，试验结果可能会使标准发生较大变化时，应增加检验次数：即在末次检验时增加样 品量，或在考察计划中增加第 4 次检验。当因加速试验条件下产品有明显变化而需 在中期贮存条件下进行试验时，推荐考察周期为 12 个月，检测频次为 4 次，包括 首次和末次（如，0 个月、6 个月、9个月和 12 个月）。对于申请者拥有历史批数据 的草本药物制剂，如果申请者有科学依据，可以减少检验频次
7、。如果有依据，可以采 用矩阵化或括号法设计，即：减少检测频次或对某些项目不进行检验。2.2.7.贮存条 件一般情况下，应对成品在贮存条件（适用的极限条件）下的热稳定性、对湿度的敏 感性（如适用）或溶剂损失的可能性进行评价。贮存条件和考察时间应充分，以便包 含贮存、运输和随后的使用过程。如适用，在成品组成或稀释后应进行稳定性试验以 便为这类产品提供标签内容、贮存条件和使用期等资料。应对初期生产批次的产品 在拟定使用期内进行首次和末次检验，作为正式稳定性考察的一部分。如果在提交 申请时，没有完成长期稳定性考察，可使用 6 个月或至最后一次检验的数据。一般 来说，在承诺进行的稳定性考察中不需重复此项
8、检测。在提交申请时，长期考察至少 应有 6 个月（方法 a）或 12 个月（方法 b）的数据，并应继续考察至建议的货架期。 如果当局有要求，应提供注册申请评价期间积累的附加数据。加速试验数据和中期 试验数据可用于评价短期超出标识贮存条件时对产品质量的影响（如：可能发生在运 输途中）。以下各部分详细列出了成品的长期、加速和适用时的中期考察条件。如果 某些产品未包括在内，则使用“一般情况”下的储存条件。如果有充分理由，也可使用 其它贮存条件。2.2.7.1.一般情况周期 贮存条件 提交数据时的最短考察时 间长期 252/605RH 或 6 个月（方法 a） 302/655RH 12 个月（方法 b
9、）中期 302 /655RH 6 个月加速 402/755RH 6 个月 由申请者决定是在 252/605RH 或 302/655RH 条件下进行长期稳定性考察。如在后一种条件下考察，则不需进 行附加的中期考察。当在 6 个月加速试验期内的任何时候发生“明显变化”时，应另 外进行中期试验并对明显变化的标准进行评价。首次申请应包括中期贮存条件下 12 个月中至少 6个月的数据。通常，成品的“明显变化”定义如下：1 含量与首次检 测值相比变化为 5；或使用生物或免疫方法时，效价项不符合可接受标准。2 任何 降解产物超出可接受标准。3 外观、物理属性、功能检测（如：颜色、相位分离、再悬 浮性、结块、
10、硬度，给药器动作）不符合可接受标准。但在加速试验条件下，物理属性 （如：栓剂软化、霜剂溶化、巴布膏剂产品粘度失效）会发生一些变化。还有，因剂型 原因：4 PH 值不符合可接受标准；或5 溶出度（12 个剂量单位，如粒/片）不符合 可接受标准。2.2.7.2. 用不渗透性容器包装的成品成品采用不渗透性容器包装可以 永久阻止水分和溶剂通过，因此不需考虑对水分的敏感性或溶剂损失的可能性。这 样，用不渗透性容器包装的产品，其稳定性考察可以在任何受控或舱环境湿度条件 下进行。2.2.7.3. 用半渗透性容器包装的成品用半渗透性容器包装的以水为基质的 产品，除评价物理、化学、生物和微生物稳定性外，还应对水
11、份损失的可能性进行评 价。其稳定性考察可以在较低的相对湿度下进行，见下面讨论的内容。最终证明用半 渗透性容器包装的以水为基质的成品可以抵御较低的相对湿度环境。对其它无水和以溶剂为基质的产品可以采用类似方法，并予以报告。周期 贮存条件 提交数据时 的最短考察时 间长期 252/405RH 或 6 个月（方法 a） 302/355RH 12 个 月（方法 b）中期 302/655RH 6 个月加速 402/25RH 6 个月在 6 个月的加 速试验中当发生除水份损失以外的其他明显变化时，应按照“一般情况”项下的描述 进行中期附加试验，评价 30条件下的温度影响。加速试验中仅水分损失有明显变 化时，
12、则不必进行中期试验。但应提供数据证明如果在25/RH40条件下进行贮存， 成品在整个货架期内将不会有明显的水分损失。，用半渗透性容器包装的产品在 40/25RH 条件下贮存 3 个月后水分损失 5时视为明显变化。但对于较小包装容 器（1ml 或小于 1ml）或单位剂量产品，如果有依据， 在 40/25RH 环境下贮存 3 个月后水分损失 5或大于 5是正常的。另一种按上表中推荐的标准相对湿度（长 期考察或加速试验）进行考察的方法是在较高的相对湿度下进行稳定性考察，通过 计算得出在标准相对湿度下的水分损失。可通过包装容器渗漏系数实验检测得出， 或通过计算相同温度下 2 种湿度条件之间水分损失率得
13、出，如下列范例显示。包装 容器渗透率，可通过对成品最坏的情况进行实验证明如：各种浓度中最细的情况。证 明水分损失方法范例：对于用给定的包装容器、容器装量，并填充的产品，在标准相 对湿度下水分损失率检测的一种方法是：将在相同温度下其中一种相对湿度下测得 的水分损失率下表中的水分损失率。对贮存期相对湿度下水分损失率的线性进行证 明。如：在给定温度下，如：40，于25RH 下贮存期间的水分为：75RH 时测得水分 损失乘以相应的水分损失率 3.0，得出水分结果。标准相对湿度 在相同温度下一般 试验条 给定温度下的水分损失率 件25/25RH 25/60RH 1.9100-25: 100-6025 /
14、40RH 25/60RH 1.5100-40: 100-6040/25RH 40/75RH 3.0100-25: 100-75也可使 用上表以外相对湿度条件下的有效水分损失率。2.2.7.4.拟在冷藏条件下储存的成品 周期 贮存条件 提交数据时的最短考察时 间长期 53 6 个月（方法 a） 12 个月 （方法 b）加速 252/605RH 6 个月如果成品用半渗透性容器包装，应提供相关 的水分损失评价资料。应根据本指南评价章节的内容对冷藏条件下获取的数据进行 评估。下面明确说明的除外。如果在加速条件下，3-6 个月之间的考察结果有明显变 化，拟定的货架寿命应以长期贮存条件下的实际考察时间为依
15、据。 前如果在加速条 件下， 3 个月内发生明显变化，则应针对短期中转时超出标示贮存条件时对产品质 量的影响展开讨论。如，在运输搬运期间。可用一批成品的进一步考察作支持，其考 察周期小于 3 个月，但检测频次大于正常情况。在前 3个月内有明显变化发生时， 通常不必继续进行 6 个月的考察。2.2.7.5. 拟在冷冻条件下贮存的成品考察 贮存 条件 提交数据时的最短考察时 间长期试验 -205 6 个月（方法 a） 12 个月（方 法 b）对于拟在冷冻条件下贮存的成品，货架期应以长期条件下考察的实际时间为 依据。对于拟在冷冻条件下贮存的成品，缺少加速试验数据时，应在适当的周期内， 对贮存于较高温
16、度下（如：53或 252）的单批成品进行检测，以评估短期超出 标示贮存条件时对产品质量的影响。2.2.7.4. 拟在低于-20条件下贮存的成品成品 拟在低于-20条件下贮存时，应逐例进行检测。2.2.8. 稳定性承诺当初期产品批次 的长期稳定性考察数据不能涵盖批准时所给的建议货架寿命时，应在批准后继续进 行稳定性考察，以建立一个可靠的货架期。当上报资料中包括 3 个生产批次且涵盖了货架期的稳定性考察数据时，则不必在批准后继续进行稳定性考察。否则，应进行 下列项目中的一项：1 如果上报资料中包括了至少 3 个生产批次的稳定性考察数 据，应按建议的产品货架寿命继续进行长期稳定性考察。2 如果上报资料中提交的 稳定性考察数据少于三个生产批次，应按建议的产品货架寿命继续进行长期稳定性 考察，并增加其它生产批次至稳定性考察总批次不少于 3 批并进行长期稳定性考 察和 6 个月的加速试验。3 如果上报资料中未提交生产批产品的稳定性考察数据
