间变性大细胞淋巴瘤

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1、间变性大细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤 第 1 页 共 6 页间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma ， ALCL) 亦称 ki-1 淋巴瘤，细胞形态待殊，类似 R-S 细胞，有时可与霍奇金淋巴瘤和恶性组织细 胞病混淆。细胞呈 CD30 + ，亦即 Ki-1(+), 常有 t (2 ； 5) 染色体异常， 临床常有皮肤侵犯，伴或不伴淋巴结及其他结外部位病变。免疫表型可为 T 细 胞型。临床发展迅速，治疗同大细胞淋巴瘤。间间变变性性大大细细胞胞淋淋巴巴瘤瘤间变性大细胞淋巴瘤，即是非霍奇金淋巴瘤的一种独立类型，由德国病理学家 Stein 等于 1985 年应

2、用 Ki-1（CD30）抗体识别，常呈间变性特征， 被命名为间变性大细胞淋巴瘤。 REAL 分类将 B 细胞表型者归为弥漫性大 B 细胞性淋巴瘤。目前， ALCL 只包括 T 表型和 Null（非 T 非 B）表型。约 60%-85%左右 ALCL 病例表达间变性淋巴瘤激酶 （anaplasticlymphomakinase，ALK）融合蛋白，这是由于 2 号染色体上的 ALK 基因位点的畸变所致。最常见的是t（2；5）（p23；q35）而形成融合 基因 NPM-ALK，它是由位于 5 号染色体上的核仁磷酸蛋白 B23（NPM）基因 与位于 2 号染色体的 ALK 基因相融合形成，表达融合蛋白

3、为NPM-ALK 蛋白； 最近尚有更多的 ALK 基因与其他基因通过染色体转位或者是染色体的倒转而 形成的融合基因被发现，如 t（1；2）（q25；p23）所形成的 TPM3-ALK 基 因，t（2；3）（p23；q21）产生的 TFG-ALKs 基因，TFG-ALKL 基因和 TFG-ALKxL 基因，inv（2）（p23；q35）所形成的 ATIC-ALK 基因， t（2；17）（p23；q23）形成的 CLTCL-ALK 基因及 t（X；2） （q11；p23）形成的 MSN-ALK 基因。 临临床床特特征征在临床上 ALCL 被分为原发性（系统性和皮肤）及继发性（由其他淋巴 瘤转化而来

4、）两种，约占全部 NHL 的 2%-7%。由于越来越多研究表明原发性 系统性 ALCL 中 ALK 阳性和 ALK 阴性病例其表现有明显差异，因此将ALK 阳性和 ALK 阴性的原发性系统性 ALCL 分别介绍。 1 1A AL LK K 阳阳性性原原发发性性系系统统性性 A AL LC CL LALK 阳性的原发性系统性 ALCL 主要发生在 30 岁之前的病人。 Falini 等的研究还表明其性别差异很明显，男女比率为6：1，并且主要发生在 2030 年龄段。ALCL 通常表现为外周和腹部淋巴结的肿大。约有2/3 的病 人有发热或者是 III/期。在约 60%的病例有结外的累及，约 40%

5、有两个 或两个以上结外被累及。而皮肤（ 21）、骨（ 17）和软组织（ 7）是间变性大细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤 第 2 页 共 6 页最常见的被累及的结外部位。众多的研究表明ALK 阳性的 ALCL 其预后明显 好于 ALK 阴性的病例。 2 2A AL LK K 阴阴性性原原发发性性系系统统性性 A AL LC CL LALK 阴性的原发性系统性 ALCL 与 ALK 阳性的病例有许多形态学、免疫表型及临床特征都是相同的， ALK 融合基因的检测是区别他们的唯一方法。 ALK 阴性原发性系统性 ALCL 更多见于年龄大的病人，且这些病人的预后较 差。 3 3原原发发性性皮皮肤肤性性 A

6、AL LC CL L原发性皮肤性 ALCL 约占皮肤淋巴瘤的 10%左右。目前已证实它和 ALK 阴性原发性系统性 ALCL 是两个不同的实体。原发性皮肤性ALCL 多发生在 老年病人，平均年龄约为 60 岁左右，ALK 阴性且缺乏细胞毒性表型。病变 表现为实体的、无症状的皮肤或皮下紫红色肿块。表面可发生溃疡，较少见 的是多肿瘤结节的形式侵犯周边区域或多部位、多中心发生肿瘤为特征。在 约 25%的病人可有部分或全部消退，而经局部切除并加以化疗具有良好的预 后。 一一般般组组织织特特征征淋巴结结构部分或全部破坏，有的只侵犯淋巴窦，瘤细胞常首先累及淋 巴结副皮质区，然后成巢状或沿淋巴窦弥散性播散。

7、淋巴结结构部分破坏时， 瘤细胞常侵犯副皮质区和滤泡旁，血管浸润较明显，常见纤维组织增生，表 现为包膜增厚，纤维条索包绕瘤细胞巢。增生的瘤细胞可呈单一性或伴有其 他成分如小淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞、组织细胞等，少数可见吞噬细 胞和坏死。 瘤瘤细细胞胞光光镜镜特特征征细胞体积较大或中等，呈圆形，椭圆或不规则。核为圆形、卵圆形或不 规则形，有胚胎样核，其核形弯曲，核膜一侧平滑微凸，另一侧凹陷有多个 切迹。有的瘤细胞核类似霍奇金的R-S 细胞样的双核瘤细胞，但无诊断性 R-S 细胞。有时可见排列为马蹄形或花环状的多核巨细胞，染色质为粗块状， 核仁明显嗜酸性。 瘤瘤细细胞胞电电镜镜特特征征间变性大细

8、胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤 第 3 页 共 6 页瘤细胞形态多样，核不规则，偏位，核仁大，胞质丰富。胞质中见大量 堆积核糖体、粗面内质网。胞质内散在膜包被的高电子密度颗粒和透明的囊 泡，其是否为穿孔素，颗粒酶，尚待证实。高尔基器位于核膜凹陷处。瘤细 胞偶见原始细胞连接，但无桥粒。 组组织织病病理理学学分分类类根据瘤细胞主要形态学特征分为 3 个亚型。 普普通通型型（7 70 0）病变淋巴结包膜增厚，全部或部分淋巴窦受累，瘤细胞沿淋巴窦，副皮 质区浸润，早期围绕小血管生长。常见特征性的胚胎样、花环样及R-S 样 巨细胞。 淋淋巴巴组组织织细细胞胞型型（ 1 10 0）组织结构与普通型基本一致。瘤

9、细胞体积小到中等，散在或呈小灶分布。 同时伴有大量的组织细胞。 CD30 阳性瘤细胞散在分布。 小小细细胞胞型型（s sm ma al ll lc ce el ll lv va ar ri ia an nt t5 5% %- -1 10 0% %）淋巴结结构部分或完全破坏，瘤细胞体积较小，核形不规则，部分呈脑 回状，染色质致密。瘤细胞间可见散在或呈簇状分布的无明显异型性的大细 胞。CD30 阳性的瘤细胞特征性的聚集在高内皮静脉周围。 需要指出的是，上述类型偶可在同一个活检病变中共存或在同一个病例 先后不同活检病变中出现，说明 ALCL 具有广泛的形态学谱。 分分子子机机制制对 ALCL 确切的

10、病理机制尚知之不多。研究发现，约有30-80%患者存 在 2 号染色体间变性淋巴瘤激酶（ anaplasticlymphomakinase，ALK）基因 易位，产生有致癌性的异常 ALK 融合蛋白。 ALK 阳性 ALCL 中最常见的核型 异常是 t（2；5）（p23；q35）易位，即 ALK 基因与 5 号染色体的核磷酸 蛋白（nucleophosmin，NPM）基因融合而表达 NPMALK 融合蛋白，由于野 生型 NPM 部分含有核定位位点， NPMALK 融合蛋白可以进入核内，该核型 异常约占到 ALK 阳性 ALCL 的 75%。最近尚有更多的 ALK 基因与其他基因通 过染色体转位或

11、者是染色体的倒转而形成的融合基因被发现，如 t（1；2）（q25；p23）所形成的 TPM3-ALK 基因，t（2；3）间变性大细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤 第 4 页 共 6 页（p23；q21）产生的 TFG-ALKs 基因，TFG-ALKL 基因和 TFG-ALKxL 基因， inv（2）（p23；q35）所形成的 ATIC-ALK 基因，t（2；17） （p23；q23）形成的 CLTCL-ALK 基因及 t（X；2）（q11；p23）形成的 MSN-ALK 基因。 A AL LK K 基基因因特特征征受体型酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶（ Anaplastic lymphoma kina

12、se，ALK）最早发现于间变性大细胞淋巴瘤（ Anaplastic large cell lymphoma，ALCL）中，由 2 号及 5 号染色体易位所形成的融合蛋白质包含了 ALK 的 3端胞内结构域，以及核磷蛋白（ Nucleophosmin，NPM）的 5端 的结构域。随后的研究发现，正常的ALK 专一表达于神经系统中，如脑和 神经索，尤其是新生儿的脑中。 ALK 基因位于染色体 2p23 位点，正常情况下人源的 alk 可转录产生大 小 6222bp 的 mRNA，由 29 个外显子构成，编码 1620 个氨基酸序列 200KDa 的 I 型穿膜蛋白 ALK，该蛋白为一种受体酪氨酸激

13、酶 （receptortyrosinekinase，RTK），是 RTK 胰岛素超家族的成员。完整的 ALK 具有典型的 RTK 三部分结构，即胞外区、亲脂性穿膜区和胞浆内酪氨酸 激酶。据文献报道， ALK 蛋白除在极少部分弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中表达 外，可在 60%85%的原发性系统性 ALCL 中表达，是原发性系统性 ALCL 相 对特异的免疫表型特征。 ALK 在某些 ALCL 中的异常表达来源于不同的染色体易位。 ALK 易位的 基因组断裂点多发生在 16 及 17 号外显子中间的内含子，而 17-26 号外显 子编码 ALK 胞内结构域，每个易位产生一种不同的融合蛋白质，由配偶体

14、的 5端和 ALK 酪氨酸激酶结构域 3端融合得到。大多数情况下， 5端的 配偶体具有可以形成同源或异源二聚体的结构域，使得ALK 激酶结构域交 互磷酸化，相互作用增强并且使多种下游蛋白质磷酸化。失去调控的ALK 活性增高，使其功能近似原癌蛋白质，这些融合蛋白质定位在不同的亚细胞 区域上，因此可能导致不同的细胞功能改变。 大约 70-80%的 ALK 阳性的 ALCL 表达 NPM-ALK，它是由染色体 t（2；5）（p23；q35）易位引起的， npm 的 5端与 alk 的 3端融合， 导致 NPM 的氨基端与 ALK 梭基端的酪氨酸激酶功能区融合。位于5 号染色 体的 npm 编码一种调

15、节细胞周期的 NPM，该蛋白的分子量为 38kd，与前核 糖体颗粒运输及核糖体生物发生，调节细胞分裂、 DNA 修复、转录和基因 组稳定性相关。 NPM 包含核定位信号以及二聚体结构域，可以产生大的同源 二聚体及异源二聚体。 NPM 对 NPM-ALK 融合蛋白发挥转化功能非常重要，缺间变性大细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤 第 5 页 共 6 页乏 NPM 二聚体结构域的突变体小能转化细胞，提示二聚化作用是信号传递的 关键因素。转基因模型小鼠的研究结果显示NPM-ALK 可导致恶性的淋巴瘤。正常情况下 ALK 只在神经系统中表达。人体中 ALK 基因表达水平随着 脑的发育成熟而下降，成熟脑组织中

16、的量很低，表达存在一定的区域性；其 它系统尤其是造血系统中未发现 ALK 的表达。ALK 基因在绝大多数非造血系 统肿瘤和正常组织中缺乏表达，表明ALK 蛋白的分布范围是极其狭窄的。 ALK 蛋白是 ALCL 重要的分子标志物，在 ALCL 的诊断中具有很高的价值。 N NP PM M 蛋蛋白白特特征征也称 B23，最早在 70 年代末及 80 年代初被鉴定。 NPM 是由 5 号染色体 所编码，分子量为 38kD 的核仁蛋白， NPM 分子可通过其 N 端的一个寡聚区 模板及 C 端（梭基端）的 2 个核定位信号与核蛋白结合，参与了细胞质核 运输及细胞内核糖体前颗粒的装配核运输。 NPM 不停地穿梭于核仁与胞浆之 间，因而可作为一种载体将新合成的蛋白质运转至核仁。NPM 带有寡聚功 能的结构域，正常情况下会发生自身的寡聚，也可以与NPM-ALK 形成异聚 体，会导致 NPM-ALK 蛋白在核内的聚集。 N NP PM M- -A AL LK K 基基因因特特征征NPM-ALK：t（2；5）（p