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1、蛋白质分子中的信号肽蛋白质分子中的信号肽王克夷德裔美国科学家布洛贝尔（G. Blobel），因对蛋白质分子中信号肽（signal peptide）的开创性研究，获得了 1999 年度诺贝尔生理学或医学奖。蛋白质分子中的信号肽研究开始于 20 世纪 60 年代，这方面的工作是在研究分泌蛋白的基础上进行的，当时的研究旨在了解，在核糖体上合成的新生肽链是通过何种途径被分泌到细胞外的。布洛贝尔及其合作者最先于 1975 年提出了“信号假说”：最初合成的一些氨基酸残基具有信号功能，决定了相应的蛋白质是否被分泌。肽链 N 末端的信号肽及其运作机制科学家经过系统的研究后，发现在一些分泌蛋白的新生肽链 N 末
2、端，有一段长度不等的肽段，通常由2030 个氨基酸残基组成。它们的存在，决定了含有这类肽段的新生肽链能被分泌到细胞外，而在已被分泌到细胞外的成熟蛋白质中，则不再含有这类肽段。含有这类肽段的肽链通常被称为蛋白质的前体，而这类肽段则被称为前肽 （prepeptide）, 或称为前序列 （presequence）。因为这类肽段是新生肽链分泌到细胞外的信号，后来发现它们也是一些蛋白质定位在质膜和其他一些与细胞外相通的细胞器（包括内质网、高尔基体和溶酶体等）内的信号，因而也被称为信号肽。这些信号肽并不存在于成熟蛋白质中，因此只能从细胞内分离不成熟的肽链，然后测定它们的 N 末端氨基酸残基序列，才能了解信
3、号肽的结构特征。经比较研究，发现分泌蛋白 N 末端信号肽的序列并没有很高的同源性，但是仍有一些可循的规律。其中疏水氨基酸比较多，而且信号肽又可分为几个部分，它们分别具有不同的结构特征，而且在行使信号功能时所起的作用各不相同。新生肽链中的信号肽只有和相应的识别系统相互作用后，才能发挥作用。信号肽运作的机制相当复杂，有关组分包括信号肽识别颗粒（SRP）及其受体、信号序列受体（SSR）、核糖体受体和信号肽酶复合物等。这些组分中大多数是由多个蛋白质分子组成的复合物，有的还含有核酸。例如，SRP 就由 1 条 RNA（约 300个核苷酸）和 6 条肽链组成。信号肽发挥作用时，首先是尚在延伸的、仍与核糖体
4、结合的新生肽链中的信号肽和 SRP 结合，然后通过三重结合，确保新生肽链正确无误地附着并进入内质网腔，随后被分泌到细胞外。这三重结合是：信号肽和 SSR 的结合、SRP 和其受体的结合，以及核糖体和其受体的结合。当信号肽将新生肽链引导进入内质网腔内后，在信号肽酶复合物的作用下，已完成使命的信号肽被切除，被切除信号肽的肽链在内质网腔和高尔基体内，进一步受到各种类型的转译后的加工，包括肽链的折叠、一些残基的修饰（例如糖基化等）、前体的激活等，最终成为有特定结构和功能的蛋白质，并被定位到机体中的特定部位行使其功能。信号肽与蛋白质全方位定位、修饰和降解布洛贝尔等早年提出的信号肽是与分泌蛋白相关的，然而
5、许多细胞内蛋白质的新生肽链在合成后，和分泌蛋白一样，也进入内质网内，但是并没有被分泌到细胞外，而是定位在细胞质膜上，或是定位在内质网、高尔基体的腔内或其细胞器的膜上；还有许多蛋白质的新生肽链在合成后，被转运到细胞核、线粒体和其他细胞器内。在“信号假说”的启示和有关蛋白质氦基酸序列的比较研究基础上，一系列和 N 末端信号肽不同的新的信号肽也先后被发现。这些信号肽负责不同类型蛋白质的新生肽链的定位。信号肽的功能，已经突破了研究初期的局限，它不仅决定一个蛋白质是否为分泌蛋白，而且和蛋白质或其新生肽链在细胞内的全方位的定位有关。新生肽链或蛋白质中，一些残基的化学修饰也是转译后加工的一个重要内容。发生修
6、饰的残基决不是任意的，也和肽链中的氨基酸序列密切相关。从这个意义而言，这些和残基修饰有关的肽段，也可认为是残基修饰的信号肽。例如，在肽链中连接有 N糖链的天冬酰胺残基（N），一定是位于 Nx（ST）这种特定三肽序列中的天冬酰胺。又如，一些蛋白质的 C 末端附近可以为萜类所修饰，能接上萜类的半胱氨酸酸残基，同样是具有特定序列的 C 末端四肽中的半胱氨酸酸残基，而且其中某些残基还决定了所接上的萜类的长度。为此，可认为在肽链中尚存在着与残基修饰相关的信号肽。还有一些肽段的存在与含该肽段肽链的降解有关，这类肽段可以视为肽链降解的信号肽。例如，细胞质中某些常有 KFERQ/RIDKQ 序列的蛋白质易于进
7、入溶酶体，然后在那里被降解。又如，细胞质内快速被降解的蛋白质通常含有 PEST 四肽序列。以上几个例子说明，信号肽的概念已经由原来的决定蛋白质是否被分泌的信号，拓展为决定蛋白质在细胞内的全方位的定位，甚至可拓展为决定残基修饰和肽链降解的信号。决定蛋白质定位的非肽类信号在深入研究蛋白质细胞内定位的过程中，科学家还发现，定位于溶酶体中的蛋白质的氨基酸序列中，并没有高度同源的序列，但却都含有特定的糖链结构，即甘露糖6磷酸。定位于溶酶体中的蛋白质，在新生肽链合成后，和分泌蛋白一样，先在 N 末端的信号肽帮助下，进入内质网，然后被糖基化。但与其他蛋白质的糖基化不同的是，这类蛋白质的糖链中，特定甘露糖基的
8、 6 位接上磷酸N乙酰氨基葡萄糖，经酶作用切除 N乙酰氨基葡萄糖，产生了甘露糖6磷酸。后者再和专一的受体结合，将蛋白质引导进入溶酶体中。甘露糖6磷酸及其受体，是目前研究得比较清楚的非肽类的蛋白质定位信号。迄今为止，对何种信号决定了蛋白质在合成后滞留在细胞质中，还知之甚少。相当多的细胞质中的蛋白质，其 N 末端是被酰化的。酰化是否就是蛋白质留在细胞质中的信号，还有待进一步的研究。如果确是如此，则酰化将是又一种非肽类的蛋白质定位信号。结 语 和 展 望以往，人们着重于蛋白质的结构和功能的研究，提出了蛋白质的结构层次，导致了结构生物学的诞生。布洛贝尔等的开创性工作，为蛋白质的研究开辟了崭新的领域：蛋
9、白质的空间属性。蛋白质的结构和功能研究固然重要，然而，离开了蛋白质的空间定位讨论蛋白质的功能，在一定程度上，是没有意义的。从理论上看，目前虽然已经发现了许多不同类型的信号肽和蛋白质定位信号，但是对有些蛋白质（如高尔基体膜上蛋白质），定位的信号仍不了解。除了 N 末端与新生肽链进入内质网有关的信号肽，以及进入溶酶体的信号甘露糖6磷酸的运作机制研究得较多外，其他的信号肽是如何起作用的，还知之甚少。例如，关于决定蛋白质滞留在内质网腔内的信号肽 KDEL，对其受体的研究还刚开始。这方面的研究尚有待深入。蛋白质的定位和相关的信号肽研究不仅有重要的理论意义，而且也有其潜在的应用价值。在有机体内，所有的生物
10、分子都是协同作用的，均是在特定的部位、特定的时间，行使其特定的功能。如果溶酶体中诸多的水解酶没被特定的信号局限在溶酶体内，而散流在细胞和机体的任意部位，对细胞和机体将是危害无穷的。同样地，在细胞内合成的蛋白质如果不能正确定位，而是在不适当的部位大量堆积，必然会导致疾病的发生。目前已经发现，一些疾病与蛋白质的不正确定位有关。在当前，利用基因工程技术生产药用蛋白质备受人们的关注，但是所用的技术路线不同，所取得的效果也有天壤之别。同样是在大肠杆菌中表达一种蛋白质，如果能给以合适的信号肽，就有可能得到分泌性的蛋白质产物，利于产物的分离纯化。近年来，由于基因工程技术的不断完善，人们已经可以通过基因工程的
11、方法，改造蛋白质的序列，制备各种融合蛋白。这些方法不仅是研究和发现与蛋白质定位相关的信号肽的有效手段，而且藉此人们还可有目的地改变蛋白质的定位。最近有些实验室在一些蛋白质的 C 末端，接上一些能导致蛋白质糖基磷脂酰肌醇化的肽段，从而将一些原本不存在于细胞质膜上的蛋白质定位了到质膜上，并称之为细胞表面工程。随着对蛋白质空间属性认识的不断深入，肯定会出现更多与之相关的应用前景。1 Loh Y P. Mechanism of Intracellular Trafficking and Processing of Proprotein. BoaRaton：CRC Press，l9932 王克夷. 生命
12、的化学，1995，15（2）：1；15（3）：1；15（4）：13 Cold Spring Harbor Symposium on Quantitative Biology，60，Protein Kine sis：The Dynamics of Protein Trafficking and Stability. New York：Cold Spring Harbor Laboratory Press，19954 Hurtly S M. Protein Targeting. Oxford：IRL Press，19965 Hong W J. Protein Trafficking Alone the Exocytotic Pathway. New York：Springer， 1997
