《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 任务二 任务二 选择确定仿制路线 选择确定仿制路线 项目二 项目二 抗癌药枸椽酸他莫昔芬原料 抗癌药枸椽酸他莫昔芬原料 苯丙酮的仿制开发苯丙酮的仿制开发《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 ?教学过程 工作组汇报苯丙酮的合成路线 工作组汇报苯丙酮的合成路线 工作组汇报苯丙酮的合成路线工作组汇报苯丙酮的合成路线 1 2 2 评价各工作组的合成路线 评价各工作组的合成路线 评价各工作组的合成路线 评价各工作组的合成路线 确定苯丙酮的仿制路线 确定苯丙酮的仿制路线 确定苯丙酮的仿制路线 确定苯丙酮的仿制路线 总结 总结 总结总结 3 3 4 4 5 5 查阅苯丙酮的合成路线 查阅苯丙酮的合成路线 查阅苯丙酮的合成路线查阅苯丙酮的合成路线 1 1《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 刘湘，刘士荣编，有机化学实验，北京：化学工业出版社，2007 高占先主编，有机化学实验，北京：高等教育出版社，2005 丁敬敏 主编，《化学实验技术Ⅰ》化学工业出版社 2002年7月 刘军，张文雯等主编，有机化学，北京：化学工业出版社，2005 武引文等，苯丙酮合成工艺改进J，河北化工，1997 年第4 期：1819 达世禄. 色谱学导论 M. 武汉:武汉大学出版社，1999年，1 – 14 李瑞萍，李丽娥，蔡涛. 苯丙酮含量测定方法探讨J . 湖北三峡学院学报， 2000 ，22 5 :50 52 章思规主编.实用精细化学品手册有机卷 下 M. 北京化学工业出版社，1996年， 2033 2034 苯丙酮生产技术简介，化工科技，第8卷：74 国家药典委员会编.中国药典 第二部 M.北京:化学工业出版社，2000年，367 – 368 ?查阅合成路线参考资料《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 工作组汇报的合成路线工作组汇报的合成路线(主要有主要有5种种) ?汇报合成路线 + CH3CH2COCl AlCl 3 COCH2CH3 + HCl [12] + CH 3 CH 2 CN CCH2CH3 MgBr NH COCH2CH3 [3] + CH 3 CH 2 COOH C COOH O COCH2CH3 +Fe + +CH3CH2COCH2CH3 [4] + CH3CH2COOLi CCH2CH3 Li COCH 2 CH 3 [5] OLi OLi《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 ?评价合成路线 合成路线的选择因素之一合成路线的选择因素之一 结论 安全和环保 收率高低 实验室条件 原料价格及采购 催化剂 弗氏反应的条件 反应的难易 反应原理 优缺点 优缺点 具体内容 具体内容 比较项比较项《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 ?选择仿制路线 比较认为比较认为：： • 文献1 、2的方法比较好，因为其收率较高 84%，操作简单。
• 文献3收率虽然较高 83 % ，但原料涉及到格氏试剂合成 ，原 料溶剂要求十分严格，操作困难 • 文献 4 副产物多，收率太低，分离技术复杂 • 文献 5收率较好 82 % ，但反应时间长达 24h • 文献6在文献1基础上进行改进：文献1中反应结束后需水蒸汽 蒸馏，文献6改为萃取操作，改进后的工艺时间缩短，能耗降低 ， 溶剂又可回收反复使用 ，收率由 84 %提高到 88. 6 %，但是用 苯萃取带来的溶剂的回收问题，需考虑回收或废水处理的问题《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 合成路线的选择原则—— ?确定仿制路线 综合上述考虑，考虑到实验室的条件、原料的采 购、环保问题，采用方法1或2较为可行总结实 验室有机合成路线的原则：优质、高产、低耗、可 行 +CH 3 CH 2 COCl AlCl 3 COCH 2 CH 3《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 • 大多数芳烃含有苯的六碳环结构大多数芳烃含有苯的六碳环结构,少数称非芳烃的 少数称非芳烃的 都具有结构都具有结构,性质与苯环相似的芳环性质与苯环相似的芳环. • 芳环上芳环上 (1)不易发生加成反应不易发生加成反应, (2)不易氧化不易氧化, (3)而容易起取代反应而容易起取代反应. • 1．合成苯丙酮的原料．合成苯丙酮的原料“苯苯”，它属于哪类有机化合物，它属于哪类有机化合物？ ？ ?任务驱动下的理论知识《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 芳烃按其结构分为三类： 芳烃 单环芳烃 多环芳烃 稠环芳烃 CH 3 CH 3 CH 3 C H 苯 甲苯 二甲苯 联苯 三苯甲烷 萘 菲 ?任务驱动下的理论知识《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 甲苯 甲苯 乙苯 乙苯 正丙苯 正丙苯 异丙苯异丙苯 芳烃的构造和命名芳烃的构造和命名 (1) 一元取代物一元取代物 (烷基为取代基烷基为取代基)——苯为母体苯为母体 CH 3 C 2 H 5 CH 2 CH 2 CH 3 CH C H 3 CH 3 ?任务驱动下的理论知识《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 邻二甲苯邻二甲苯 (1,2二甲苯二甲苯) 间二甲苯间二甲苯 (1,3二甲苯二甲苯) 对二甲苯对二甲苯 (1,4二甲苯二甲苯) CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 ?任务驱动下的理论知识 (2) 苯的二元取代物苯的二元取代物——加加“邻邻,间或对间或对”字字,或用或用1,2; 1,3; 1,4表示表示.或用英文或用英文“O”“m”“P”表示表示.《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 1,2,3三甲苯三甲苯 (连三甲苯连三甲苯) 1,2,4三甲苯三甲苯 (偏三甲苯偏三甲苯) 1,3,5三甲苯三甲苯 (均三甲苯均三甲苯) CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 C H 3 (3) 三元取代物三元取代物——用数字代表取代基的位置或用用数字代表取代基的位置或用“连连,偏偏, 均均”字表示它们的位置字表示它们的位置. ?任务驱动下的理论知识《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 2甲基甲基3苯基戊烷 苯基戊烷 苯乙烯 苯乙烯 (乙烯基苯) (乙烯基苯) 苯乙炔苯乙炔 2苯基苯基2丁烯丁烯 CH=CH 2 C=CH CH 3 C=CHCH 3 CH 3 CH 2 CHCHCH 3 CH 3 ?任务驱动下的理论知识 (4) 对结构复杂或支链上有官能团的化合物对结构复杂或支链上有官能团的化合物,也可把支链 也可把支链 作为母体作为母体,苯环苯环当作当作取代基取代基命名命名.《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 2．．芳香烃类化合物主要性质主要有哪些芳香烃类化合物主要性质主要有哪些？ ？ ?任务驱动下的理论知识CH2CH2R 苯环上H的取代 H H H H H 侧链α 氢的性质 苯环的开环氧化《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 ?任务驱动下的理论知识 苯环上的亲电取代反应苯环上的亲电取代反应 + X 2 / AlX 3、 FeX 3 H X HNO 3 /H 2 SO 4 NO 2 发烟 H 2 SO 4 SO 3 H RX/无 水 AlX 3 R RCOX RCOOR‘ /无 水AlX 3 COR 卤代 硝化 磺化 傅克烷基化 傅克酰基化《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 3．芳香烃类化合物的亲电取代反应催化剂有哪些？ ．芳香烃类化合物的亲电取代反应催化剂有哪些？ ?任务驱动下的理论知识 亲电取代的常用催化剂：无水AlCl 3 ，FeCl 3 、 ZnCl 2 、BF 3 、H 2 SO 4 等，其中以无水三氯化 铝催化活性最高。
由苯来制备苯丙酮，就属 于典型的付氏酰基化反应《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 4．．傅傅克反应常用的试剂有哪些克反应常用的试剂有哪些？有哪些特殊的异常情况？ ？有哪些特殊的异常情况？ ?任务驱动下的理论知识 1）弗克烷基化试剂：RX（CH2=CHX、ph—X除外）、ROH、ROR、 RCH=CH2,有时会发生重排反应： + CH 3 CH 2 CH 2Cl AlCl 3 CH(CH 3 ) 2 + CH2CH2CH3 正常产物 30% 重排产物 70% + CH3CH=CH2 H 2 SO 4 CH(CH 3 ) 2 2）当苯环上有NO2、SO3H等吸电子基时，不能发生弗克烷基化、酰基化反 应酰基化不会发生重排反应 AlCl 3 COCH2CH3 + CH3CH2COCl + HCl CH 2 CH 2 CH 3 ZnHg HCl《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 5．芳香烃类化合物除了亲电取代反应外，．芳香烃类化合物除了亲电取代反应外，还有哪些重 还有哪些重 要的化学性质？要的化学性质？ • 1)侧链αH的性质 ?任务驱动下的理论知识 Cl 2 CH3 hυ或△ CH 2 Cl CHCl2 CCl 3 侧链的氧化反应 CH 2 CH 2 CH 3 热 K MnO 4 COOH《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 ?选择仿制路线 2））开环反应开环反应 + O 2 V2O5 CHCO CHCO O + CO2 + H2O 苯环的氧化反应《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 3））加成反应 加成反应 ?任务驱动下的理论知识 光 Cl + Cl 2 Cl Cl Cl Cl Cl《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 6．．什么是苯环上亲电取代反应的定位规律 什么是苯环上亲电取代反应的定位规律 （（定位效应定位效应）？）？ 定位基：苯环上原有的取代基（C2H5、NO2、） 称为定位基。
决定了再取代时，新导入的基团的位 置 ?任务驱动下的理论知识《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 例如例如:O - - 、、NH 2 、、NHR 、、NR 2 、、OH、、 OCH 3 、、NHCOCH 3 、、OCOR、、C 6 H 5 、、 CH 3 、、X等等 • 这些取代基与苯环直接相连的原子上这些取代基与苯环直接相连的原子上,一般只具有 一般只具有 单键或带负电荷单键或带负电荷. • 这类取代基使第二个取代基主要进入它们的这类取代基使第二个取代基主要进入它们的邻位邻位和 和 对位对位,即它们即它们具有邻对位定位效应具有邻对位定位效应,而且反应比苯容 而且反应比苯容 易进行易进行(卤素例外卤素例外),也就是它们能使苯环也就是它们能使苯环活化活化. (1) 邻对位定位基邻对位定位基——第一类定位基 第一类定位基 特点特点: ?任务驱动下的理论知识《化学合成原料药开发》精品课程 常州工程职业技术学院 申报精品课程 例如例如: N(CH 3 ) 3 、、NO 2 、、CN、、COOH、、 SO 3 H、、CHO、、COR等等. • 这些取代基与苯环直接相连的原子上这些取代基与苯环直接相连的原子上,一般 一般 具有重键或带正电荷具有重键或带正电荷. • 这类取代基使第二个取代基主要进入它们的 这类取代基使第二个取代基主要进入它们的 间位间位,即它们即它们具有间位定位效应具有间位定位效应,而且反应比。