急性缺血性中风 溶栓治疗

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1、急性缺血性中风是世界上主要的死亡和致残原因。近 10 年来我国因中风而死亡的病人有 1500 万，致残者更多。大部分急性缺血性中风是由于大脑内一支动脉被一个血栓堵塞而 引起。如果在中风后能够迅速地给予足够的溶栓药物，溶解血栓而重建血流，那么就可以 减少因中风而引起的大脑损害。但溶栓药物也可能引起大脑内严重的出血。这篇文章是根 据近年来世界范围内 17 个溶栓治疗急性缺血性中风的随机临床研究共 5216 例病例而总 结1 ，希望这个回顾可以为国内开展溶栓治疗提供文献帮助。1 发病机理急性缺血性中风是由于局部脑血流的突然阻塞而引起的 2 。70%80%有严重 症状需要做动脉造影的病人可以见到栓子或

2、血栓的阻塞 3。但对轻度中风或腔隙性梗 塞病人来说，可见性阻塞的比率是相当低的。其他导致血流减少的原因包括小的渗透动脉 和微动脉的阻塞，单个或多个动脉的高度狭窄、动脉炎、动脉撕裂症、静脉阻塞、重度贫 血或血液粘滞度过高。急性局部缺血发生后的分子学特点可以概括为能量的减少，神经元 谷氨酸盐受体的过度刺激;神经元细胞内钠、氯、钙离子的过多积聚;并最终导致细胞的死 亡。因此，急性缺血性中风干预治疗的基本目标就是要尽快重建正常的脑血流，通过干扰 或减慢缺血进程来保护神经元细胞。通过核磁共振（MRI）DWI 与 PWI 技术和正电子发 射体层摄影（PET）技术研究可以发现缺血后迅速形成脑组织梗死核心，周

3、围被低氧但有 潜在挽救可能的组织环绕4 。2 早期诊断与治疗早期诊断性检查，除了急诊头颅 CT 外，还包括 MRI、MRA、TCD、CTA 等，应当 选择检查来判断梗死的解剖区域、结构与原因，提供早期干预和再发预防的根据。如果考虑运用动脉介入溶栓治疗，需要做脑动脉造影。如果早期的头颅 CT 不能明确 诊断，而考虑是椎基动脉阻塞、静脉窦阻塞、硬膜下血肿或小血管疾病引起，需要做 MRI。DWI 和 PWI 可以更精确的显示脑损伤的区域和特点。这种技术可以指导采用何种 治疗以及评价对治疗的反应5，6。在中风症状突然发生后的数小时内，血压往往会升 高。但对严重的高血压病人治疗后动脉压的快速下降可能减少

4、局部血流灌注而造成的伤害。 2001 年完成的国际多中心 PROGRESS 研究认为，与对照组比较，培哚普利与吲哚帕胺 的降压治疗可以减少 28%的中风危险，并且对高血压和非高血压病人的作用一样7 。3 静脉溶栓疗法有 4 个静脉 t-PA 治疗急性缺血性中风 3 期临床研究的结果已经公布 811。 FDA 也根据美国国家神经疾病和中风研究所的 rt-PA 中风研究（the NINDS rt-PA StrokeStudy）批准了 rt-PA 的临床治疗。在 NINDS 的研究中，有 624 例在症状突然 发生 3h 内的缺血性中风病人用了 rt-PA（0.9mg/kg 体重，最大剂量为 90m

5、g）;有一半 病人是在 90min 内用的。这个研究分为 2 个部分。在第一部分的研究中，主要是观察病 人 24h 内神经缺损功能的提高，即在 42 分的 NIHSS 量表中提高 4 分或以上分值，或神 经功能的完全康复。在第二部分的研究中，即关键的疗效试验，主要是通过运用神经功能 完全或接近完全恢复的 4 个量表来观察对再发的全局优势率8。对运用 t-PA 治疗的病人，31%50%的病人在 3 个月内完全或接近完全康复，而 对照组是 20%38%，并且其效果在 1 年内也是类似如此。t-PA 疗法的主要危险是 6.4%的 病人会发生有症状的脑出血，而对照组是 0.6%。然而，两组在 3 个月

6、内的死亡率是类似 的，t-PA 组是 17%，对照组是 20%;1 年内分别是 24%与 28% 12 。开始时神经 功能损害的严重程度、头颅 CT 上表现的脑水肿或巨块效应（mass effect）越高，发生 有症状性脑出血的危险性就越大 13。其他 3 个有关 t-PA 对急性缺血性中风的大型临 床试验有，欧洲急性中风研究、（ECASS、ECASS）和急性缺血性中风 Alteplase 溶栓疗法（ATLANTIS 研究），t-PA 没有显示出比对照组在 3 个月内更好的 神经功能改善情况 1416。ECASS由于 t-PA 的用量达到 1.1mg/kg，比 NINDS 的用量要高，故其脑出

7、血也比对照组明显要高（19.8%vs6.5%）。在 ECASS 和 ATLANTIS 试验中，共有 1413 个病人随机使用了 t-PA（0.9mg/Kg）或安慰剂，有 症状的脑出血发生率是 8.0%与 2.4%。t-PA 组显示了较低的死亡率和生活依赖程度。还有 3 个有关链激酶的临床研究，但都因为疗效差或死亡率高而中止。他们的剂量都 是 150 万 U，与治疗急性心肌梗死的剂量相同，并且都是在发病 46h 内运用。总之，NINDS 有关 rt-PA 的两个阶段性试验支持了 t-PA 的临床使用，但是在发病的 3h 之内，并符合治疗要求。其他一些研究的阴性结果可能比阳性结果更重要，因为他们说

8、 明了必须明确肯定阻塞的血凝块才可使用 rt-PA。然而，由血管造影技术而检测到的血凝 块只是一些大血管的阻塞，通常是心源性栓塞或大血管阻塞的中风。在 NINDS 的 rt-PA 研究中，不管是小血管阻塞性中风，还是心源性栓塞或大血管阻塞性中风，都取得了良好 的效果。rt-PA 静脉溶栓技术:适应证:突发一侧肢体活动不利的急性缺血性中风，发病时间在 3h 内。禁忌证或不适用证:（1）昏迷或眼固定偏向一侧的严重阻塞患者;（2）症状轻微 的中风患者;（3）前 6 周内有过中风的患者;（4）任何已经存在的神经功能缺损， mRS3;（5）伴有颅内出血、珠网膜下腔出血、动静脉畸形、动脉瘤、颅内肿瘤者;

9、（6）收缩压185mmHg，或舒张压110mmHg;（7）脓毒性栓塞;（8）最近 30 天 内有 AMI;（9）凝血功能障碍者。治疗方法:剂量 0.9mg/kg（最大剂量 90mg），10%总量静注，余下剂量静滴 60min 以上。4 动脉溶栓疗法局部的动脉溶栓治疗就是将一根微导管放入动脉阻塞栓子的前或后，然后注入溶栓药 物。目前世界上广泛使用的这种疗法是根据 2 个随机试验和大量的病例报道。过去，尿激 酶是最常用的研究药物，而最近，t-PA 和前尿激酶是主要的研究药物。大约 40%的病人 经过动脉溶栓治疗后动脉完全再通，大约 35%的病人经过溶栓治疗后部分再通17 。 动脉溶栓的再通率要比静

10、脉溶栓的再通率要高 18。两个大型研究中的较大的一个，即 PROACT试验，适用病人是经过脑动脉造影确定 的大脑中动脉或其分支起始段阻塞 3。12323 例病人经过筛选后，有 474 例病人做了动脉造影，最后 180 例病人入选;121 例病人接受了局部前尿激酶动脉介入治疗和静脉 低剂量肝素的治疗。67%的病人在 2h 后部分或完全恢复，但其脑出血的发生率为 10%。动脉介入溶栓技术:适应证:（1）急性突发持续性神经功能损害，表现为大脑中动脉 阻塞;（2）发病时间在 12h 内;（3）CT 排除脑出血或脑血管畸形;（4）脑血管造影时可 见栓子是可溶的。排除病例:（1）病人只是小血管阻塞;（2）

11、CT 示有出血;（3）疑有肿 瘤、感染的病人;（4）发病 48h 前用过抗凝治疗的病人;（5）有消化性溃疡者;（6）10 天内有大手术者;（7）收缩压220mmHg，或舒张压110mmHg。治疗方法:通过 DSA 介入技术，介入导管将通过人体股动脉进入主动脉弓，然后进入阻塞侧的颈内动脉， 进入到大脑中动脉，将尿激酶注入血栓。5 17 项溶栓临床研究的主要结果17 项关于静脉或动脉溶栓治疗包括了 5216 个病人 1。其中 15 项是双盲研究。 这些研究检验了尿激酶、链激酶、rt-PA 或重组前尿激酶。有 2 项研究是动脉介入治疗， 其余都是静脉治疗。溶栓治疗的主要危险是症状性脑出血。6h 内进

12、行溶栓治疗可以明显减 少病人的死亡率和生活依赖性。在中风发生 3h 内进行溶栓治疗的病人，可以取得更好的 疗效。rt-PA 静脉溶栓治疗研究显示比其他药物危险性更小和疗效更好。有一项研究是溶 栓药物加阿司匹林，其结果显示比单独用溶栓药物的死亡率要高。6 结论现在，对急性缺血性中风的病人，已经能够提供安全有效的治疗。对症状发生在 3h 内的病人，t-PA 静脉溶栓治疗是安全的，并能改善症状。动脉重建技术可以使大脑中动脉 的血流更完全地恢复，达到比静脉溶栓更好的疗效。如果在症状发生的 6h 内进行动脉溶 栓治疗，可以取得更好的临床效果。自 1958 年 Sussman 首先应用溶栓疗法治疗脑梗死至

13、今，仅文献报道已有近 5 000 例患者接受该项治疗。近年来，由于对脑梗死病理生理研究的深入、心肌梗死溶栓的成功经验以及新溶栓药物的问世，唤起人们对此疗法的重新关注。当前大规模溶栓研究结果表明溶栓治疗对急性脑梗死有效。 一、溶栓药物 1链激酶：用量（1.515.0）105 U，欧洲多中心合作组（MAST-E） 、澳大利亚多中心合作组（ASK）及意大利多中心合作组（MAST-I）研究结果显示，于发病 46 小时内静脉给予链激酶治疗，均因颅内出血，使急性期患者病死率增高，导致试验提前终止。因此对急性脑卒中患者链激酶不宜作为常规治疗方法1 。 2尿激酶：用量（6.034.5）105 U，国内多以 2

14、5 万250 万 U 静脉滴注。国外研究及评估均较少，可借鉴的经验不多，初步看与组织型纤溶酶原激活酶疗效接近，价廉物美，无抗原性，可一次较大剂量注射。 3组织型纤溶酶原激活酶（tissue plasminogen activator,t-PA）：为主要溶栓药物，用量为 10100 mg。国外开展了大量的研究；国内由于溶栓起步较晚，加之价格昂贵，有关这方面的研究甚少。Overgaard 等2在 23 例脑梗死患者发病后 78355 分钟，1 小时内静脉滴注 100 mg t-PA，并做血管造影（DSA）检查，88%的病例得到完全或部分再通，且均有很大程度的功能恢复。Mori 等3报道 31 例急

15、性颈内动脉系统脑梗死，发病 6 小时内静脉滴注 t-PA，发生中等量脑实质出血 2 例（6%） ；另有报道，68 小时溶栓者出血高达 53%4 ，因此目前多以 6 小时为治疗的时间界限。36 小时内应用基因重组性 t-PA，出血发生率10%5，6 。 二、选择性动脉内溶栓 选择性导管术是一种较为复杂的技术，需要昂贵的造影设备及训练有素的介入及神经专业医师的配合，又由于受一定时间窗的限制，故其广泛应用受到一定的限制，但综合国内外的资料，动脉溶栓的效果似乎更好。 三、溶栓治疗的严重并发症脑出血 脑出血是溶栓治疗最危险的并发症，可分为脑实质出血（PH）和出血性梗死（HI） ，国外在这方面做了大量的工

16、作。3 种药物的总出血率，HI 为 10%(158/1 573） ，PH 为5%(81/1 781)5 。链激酶并发 HI 平均为 25%，PH 为 10% ；尿激酶并发 PH 为 3%，HI为 5.3%；t-PA 并发 PH 为 8%，HI 为 23%1，5，7-11 。 溶栓后出血的可能机制为：（1）缺血后血管壁的损伤；（2）继发性纤溶及凝血障碍；（3）卒中后期血流屏障的通透性增加，致再灌注后出血12 。 脑出血的相关因素： 1时间窗：国内外的意见基本一致，即溶栓应于 6 小时内开始。Levy 等4报道，6 小时开始治疗者出血发生率为 25%，68 小时开始治疗者为 53%。36 小时内应用基因重组性 t-PA，出血率10%5，6 。动、静脉溶栓的出血率相似11 ，但国内报道的动脉溶栓出血率明显低于静脉溶栓7 。 2药物剂量：一般认为，t-PA0.95 mg/kg 时并发严重 PH 的危险性较