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1、清洁验证应考察的因素清洁验证应考察的因素清洁验证应考察的因素清洁验证应考察的因素清洁验证应考察的因素清洁验证应考察的因素补充性说明补充性说明补充性说明补充性说明DH 2011-03 BJ内容内容内容内容内容内容 清洁验证的合格标准清洁验证的合格标准 清洁验证的误区清洁验证的误区 参考资料参考资料设备清洁及可接受标准设备清洁及可接受标准设备清洁及可接受标准设备清洁及可接受标准设备清洁及可接受标准设备清洁及可接受标准药品注册批准前检查药品注册批准前检查 美国药品监管法规核心理念概述美国药品监管法规核心理念概述北京大学医学出版社北京大学医学出版社 详细的清洁步骤详细的清洁步骤 批准的清洁剂批准的清洁
2、剂 设备清洁的可接受标准设备清洁的可接受标准 目检目检 直接表面取样直接表面取样 分析策略分析策略/分析方法学分析方法学 设备储存区域设备储存区域 人员培训人员培训 常规生产的设备清洁策略常规生产的设备清洁策略 FDA不打算为清洁验证设定一个通用方法或限 度标准。那是不切实际的，因为原料和制剂生 产企业使用的设备和生产的产品千差万别，确 立残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够 的了解，而且所定的限度必须：不打算为清洁验证设定一个通用方法或限 度标准。那是不切实际的，因为原料和制剂生 产企业使用的设备和生产的产品千差万别，确 立残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够 的了解，而且所定的限度必须
3、： 是现实的是现实的 能达到的，和能达到的，和 能够验证的。能够验证的。清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准 FDA在清洁验证指南中提到，目前制药业普遍接受的限度标准：在清洁验证指南中提到，目前制药业普遍接受的限度标准： 1. 分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度- -10 ppm 2. 生物活性的限度，治疗剂量的生物活性的限度，治疗剂量的1/1000 3. 以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。清洁验
4、证的合格标准清洁验证的合格标准清洁验证的合格标准清洁验证的合格标准清洁验证的合格标准清洁验证的合格标准 换言之，由于设备差异很大，对各种复杂情况 采用一个简单的标准是不切实际的，清洁验证 合格的执行标准是从三个方面来确定的；换言之，由于设备差异很大，对各种复杂情况 采用一个简单的标准是不切实际的，清洁验证 合格的执行标准是从三个方面来确定的； 检测方法的灵敏度（检测方法的灵敏度（10 ppm） 药品的生物活性（药品的生物活性（1/1000） 检查的方便性及可行性。检查的方便性及可行性。 目检合格：据报导，人员对光滑的表面目检能达到目检合格：据报导，人员对光滑的表面目检能达到 1 4g/cm2的
5、水平。的水平。清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准 在我国药品生产验证指南在我国药品生产验证指南-2003中，提到以 最低日治疗剂量（中，提到以 最低日治疗剂量（MTDD）的）的1/1000为限度的 合格标准，仍是一般可采用的原则为限度的 合格标准，仍是一般可采用的原则 MTDD = Minimum treatment daily dosage 一般治疗性药品，常以此为基础计算控制限度一般治疗性药品，常以此为基础计算控制限度 特殊品种有特殊要求，但特殊品种有特殊要求，但FDA及国家食品药品 监督管理局没有具体规定。及国家食品药品 监督管理局没有具体规定。使用
6、安全的参考因素使用安全的参考因素使用安全的参考因素使用安全的参考因素使用安全的参考因素使用安全的参考因素PDA-1998年技术报告提出的安全系数年技术报告提出的安全系数药品种类系数设置外用药药品种类系数设置外用药1/10 1/100 日治疗剂量口服制剂日治疗剂量口服制剂1/100 1/1000日治疗剂量注射剂、无菌眼用制剂日治疗剂量注射剂、无菌眼用制剂1/1000 1/10000日治疗剂量开发中的药物日治疗剂量开发中的药物1/10000 1/100000日治疗剂量日治疗剂量清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区对清洁对清洁/清洁验证的清洁验证的“模
7、糊概念模糊概念”：1.监管机构不喜欢淋洗法取样监管机构不喜欢淋洗法取样2.必须确立淋洗样和擦拭样结果的相关性必须确立淋洗样和擦拭样结果的相关性3.必须采用特定（有专一性）的分析方法必须采用特定（有专一性）的分析方法 4.如采用总有机碳如采用总有机碳 (TOC)测试法，必须确立其与一特定 的方法如测试法，必须确立其与一特定 的方法如HPLC的相关性的相关性5.检测到任何残留物，都是不可接受的检测到任何残留物，都是不可接受的6.根据剂量来作的各种计算均不可接受根据剂量来作的各种计算均不可接受7.不同浓度（峰值）下的回收率应成线性关系不同浓度（峰值）下的回收率应成线性关系8.人工清洗法是不可验证的人
8、工清洗法是不可验证的清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区1.监管机构不认可淋洗取样监管机构不认可淋洗取样 因误用淋洗取样已导致一个误区因误用淋洗取样已导致一个误区-不允许取淋洗水样。 正确的淋洗水样包括以下几点：不允许取淋洗水样。 正确的淋洗水样包括以下几点： 仔细定义并控制淋洗条件；仔细定义并控制淋洗条件； 进行淋洗的回收率试验；进行淋洗的回收率试验； 确保分析的对象就是目标残留物；确保分析的对象就是目标残留物； 根据科学原理，设定根据科学原理，设定(淋洗液中淋洗液中)目标的残留限度。目标的残留限度。 FDA的清洁验证指南规定，可以采取两大类型
9、的取样 方法：的清洁验证指南规定，可以采取两大类型的取样 方法： 直接法直接法 (对设备表面进行取样对设备表面进行取样) 淋洗液淋洗液清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区2.必须确立淋洗样和擦拭样结果的相关性必须确立淋洗样和擦拭样结果的相关性 采用淋洗取样的先决条件：必须确立二者的相 关性采用淋洗取样的先决条件：必须确立二者的相 关性 应考虑的因素：应考虑的因素： 当需要确保淋洗水样和擦拭样都得到合格的结果时 ，上述提法才是正确的：当需要确保淋洗水样和擦拭样都得到合格的结果时 ，上述提法才是正确的： 但如果期望擦拭样和淋洗样结果的数学关系为但如果
10、期望擦拭样和淋洗样结果的数学关系为1:1( 或类似的模式或类似的模式) ，那样的期望是没有道理的。，那样的期望是没有道理的。清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区3. 不能采用非特定的分析方法不能采用非特定的分析方法-这又是清洁验证 中一个常见的误区：这又是清洁验证 中一个常见的误区： 特定方法特定方法特定方法特定方法 在预期有干扰的条件下，要检测某个对象在预期有干扰的条件下，要检测某个对象 (通常为某个给定的化合物通常为某个给定的化合物)时才需要专一性的方法时才需要专一性的方法此特定方法包括为某化合物而开发的此特定方法包括为某化合物而开发的HPL
11、C方法。方法。 非特定方法非特定方法非特定方法非特定方法 检测某种有共性的特性，而不要确定是哪 种化合物的特性时采用检测某种有共性的特性，而不要确定是哪 种化合物的特性时采用 非特定方法包括非特定方法包括TOC（总有机碳）和电导率。（总有机碳）和电导率。TOC是检测一 个样品中有机碳的方法。是检测一 个样品中有机碳的方法。清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区4. 如果采用总有机碳如果采用总有机碳 (TOC)测试法，必须有一种专一性 的方法，如测试法，必须有一种专一性 的方法，如HPLC法法这很大程度上取决于这很大程度上取决于“相关性相关性”的涵意
12、。如果这意味着要对的涵意。如果这意味着要对HPLC 和和TOC两种方法都进行全面的验证，那么就需要提出一个问题：两种方法都进行全面的验证，那么就需要提出一个问题： “为什么必需这样做为什么必需这样做? 理由？理由？”应考虑的因素应考虑的因素应考虑的因素应考虑的因素: : HPLCHPLC方法能直接用于检测残留物方法能直接用于检测残留物方法能直接用于检测残留物方法能直接用于检测残留物 当采用所开发的当采用所开发的HPLC法来检测目标残留物有明显优点时，法来检测目标残留物有明显优点时，(结果 更精确结果 更精确)。 如果建立如果建立TOC / HPLC 法的相关性只是对已知标准的法的相关性只是对已
13、知标准的TOC法加以 确认，那么这就谈不上特殊要求，没有必要去建立这种相关性。法加以 确认，那么这就谈不上特殊要求，没有必要去建立这种相关性。清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区5. 任何检测出的残留物都是不可接受的。任何检测出的残留物都是不可接受的。大多数情况下，检测出的残留物只要低于可接受限 值，都是可接受的。大多数情况下，检测出的残留物只要低于可接受限 值，都是可接受的。“这一规则也有一些例外情况这一规则也有一些例外情况”考虑最大毒性考虑最大毒性考虑最大毒性考虑最大毒性“给药造成毒性给药造成毒性”FDA FDA 指南中规定指南中规定指南中规
14、定指南中规定: :“问题的实质在于，从医学角度上讲，残留物水平是否 安全以及是否影响到产品的质量。问题的实质在于，从医学角度上讲，残留物水平是否 安全以及是否影响到产品的质量。”清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区6. 根据剂量来计算不可接受根据剂量来计算不可接受 答案答案: 这与按传统的这与按传统的最低日治疗剂量最低日治疗剂量-MTDD的的0.001 计算相关，会得到很严的限度标准计算相关，会得到很严的限度标准 该误区源于进入下一个产品的残留量，应按后一 个原料药（活性成分）的最大剂量而非成品的最 大剂量来计算。在出版物中，错误地按前一种原 料
15、药来计算了。该误区源于进入下一个产品的残留量，应按后一 个原料药（活性成分）的最大剂量而非成品的最 大剂量来计算。在出版物中，错误地按前一种原 料药来计算了。 正确的计算可使限度标准下降正确的计算可使限度标准下降1000倍以上。倍以上。清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区7. 不同峰值的回收率应成线性关系不同峰值的回收率应成线性关系将分析方法验证的线性要求，应用到了擦拭法的回收率试验中， 导致误区。将分析方法验证的线性要求，应用到了擦拭法的回收率试验中， 导致误区。 考虑因素考虑因素考虑因素考虑因素 如用三个或更多的浓度进行回收率试验，检验人员期
16、望 不同的浓度呈现线性关系，通常的假设是，擦拭法回收 率的浓度越高，则回收率越低。但是，就回收率试验而 言，期望数据呈线性无论如何都是不合理的，因为擦拭 和人工清洁一样，波动很大。如用三个或更多的浓度进行回收率试验，检验人员期望 不同的浓度呈现线性关系，通常的假设是，擦拭法回收 率的浓度越高，则回收率越低。但是，就回收率试验而 言，期望数据呈线性无论如何都是不合理的，因为擦拭 和人工清洁一样，波动很大。”清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区清洁验证的误区考虑因素考虑因素考虑因素考虑因素- -续续续续 浓度在一个固定水平上，一个试验人员可能得到的回 收率为浓度在一个固定水平上，一个试验人员可能得到的回 收率为65%，另一个可能为，另一个可能为 73%。对擦拭回收率而 言，这两个数值没有很大的区别。同一浓度下擦拭回 收率的变化很大，以致试图建立线性关系是没有任
