聚合物纳米粒子用于给药载体

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1、作者简介： 查刘生 （!“#$ % ） ， 安徽太湖人， !“28 作乳化剂合成聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒子， 用于脑部靶向给药， 可以透过人体血脑屏障， 进入大脑中枢神经系统， 对治疗老年性痴呆、 脑肿瘤等脑部疾病有明显效果$） 、 聚乙交酯 （#?） 、 聚乙交酯丙交酯共聚物 （#?$） 、 聚己内酯 （#%） 等， 还有一些天然高分子， 如白蛋白、 壳聚糖、 海藻酸盐等， 它们具有良好的可生物降解+!-(,(!-+,( 等人3?用 5678 作为胰岛素的载体材料， 用自发乳化0溶剂扩散法制成纳米粒子， 通过肺部给药。动物试验证明， 与直接用胰岛素水溶液给药相比， 聚合物纳米粒子给药具有明显的

2、降血糖效果， 且持续时间长。图 超临界反溶剂法制备聚合物纳米粒子!“$超 临 界 流 体 法 （!9)%*A*+A(# :#9+.,%-“.）#， !(前面两种方法均用到对人体有害的有机溶剂， 为了减少或避免使用有机溶剂， 近来发展用超临界流体溶解聚合物和药物， 目前这方面研究非常活跃。然而大多数聚合物在超临界流体中的溶解度很小或根本就不溶解， 使这一方法的应用受到很大限制。后来 B(9!“121214214;219214;219214;219214#;21214214;219214;219214;（219214; ）!219214;$;19$2;21914#;21214214;219214;

3、219214;（219214; ）!（ 2$;21;219）“1图 8聚乙二醇!聚乳酸嵌段共聚物端基功能化:接枝共聚物胶束化形成的纳米粒子如果接枝共聚物是由疏水的骨架链和亲水的支链构成， 该接枝共聚物分散在水中就会自组装形成具有核壳结构的纳米粒子9?， 如图 ? 所示， 粒子内核由疏水骨架链组成， 而外壳则是亲水的支链。合成这种结构的接枝共聚物通常采用大单体路线9， 可对接枝共聚物的构型、 支链的长短与数量、 接枝点进行有效控制， 典型的例子见图 9A B :6。改变其中的 C3和 C4的结构， 就能得到表面具有不同功能亲水链的聚合物纳米粒子。带2;1:3、 D14:4基团亲水链形成的粒子表面

4、具有 -1 敏感性， 而以 #!异丙基丙烯酰胺为单体聚合形成的亲水链具有温敏性:9， :。粒子大小与大单体分子量以及用量有关。不管用何种类型的大单体， 随着亲水支链长度的增加， 聚合物纳米粒子逐渐减小:9。图 ?两亲性接枝共聚物自组装形成的纳米粒子图 大单体法合成两亲性接枝共聚物A4高分子通报4664 年 ? 月一般来说， 像多肽、 蛋白类亲水性较强的生物大分子药物很难通过口服而被胃肠道吸收， 一方面是由于生物大分子药物易被胃肠道中的酶分解， 稳定性差， 另一方面是由于肠道表面粘膜是亲脂性的， 水溶性好和极性高的药物很难透过!“。如果采用上述接枝共聚物形成的纳米粒子作为给药载体， 由于粒子表面

5、存在大量离子基团或亲水基团， 亲水性药物通过静电相互作用或氢键作用结合在粒子表面， 载有药物的粒子可以吸附在肠道黏膜上， 释放药物进入上皮细胞， 并最终到达毛细血管， 见图 #。$%。粒子大小由聚离子链段长短决定， 这一点可从热力学角度进行解释。如图 ? 所示， 为降低界面自由能， 开始形成的初级复合粒子之间发生聚并。随着聚集数目增加，粒子内核变大， 为避免外壳亲水链段与疏水内核相混合， 内核中的复合链段如果不够长就必然要采取伸直链构象。因此随着复合链段聚集数增加， 内核构象熵减少最终与粒子界面能减少达到平衡， 粒子大小趋于恒定。有趣的是， 荷电相反的两种嵌段共聚物混合后， 只有严格配对亦即电

6、荷数目完全相同的聚离子链段之间才产生复合形成粒子内核， 不能匹配的嵌段共聚物仍游离在水中!#。然而如果把其中一种嵌段共聚物换成带相同电荷的聚电解质， 再与另一种嵌段共聚物进行复合， 可形成纳米粒子， 对聚电解质和嵌段共聚物中聚离子链段的长短没有任何要求!?， “。正是利用这一点， 最近有许多研究工作设计合成各种含聚离子链段的嵌段共聚物与生物活性大分子 （如蛋白质， 核酸等） 复合， 形成?A第 B 期高分子通报聚合物纳米粒子， 作为蛋白药物或基因药物的载体!“， !#。图 $聚电解质嵌段共聚物复合形成纳米粒子溶菌酶是主要由赖氨酸和精氨酸组成的蛋白质， 等电点为 “， 在很宽的 %3+%;014

7、 ） 的增加， 粒子逐渐减小。当 ! ?， 并开始趋于恒定。电解质复合物存在的最大问题是稳定性比较差， 尤其是在小分子电解质存在的情况下， 聚电解质之间的静电相互作用受到屏蔽， 复合物易发生解离。为提高聚电解质复合物纳米粒子的稳定性， 可对粒子的内核或外壳实行交联， 然而稳定的交联结构往往又阻碍了粒子到达病变部位后释放药物。为解决这一对矛盾， /0103A0 研究小组!采用可逆的二硫桥键使 ()62+ 嵌段共聚物与寡链 -.* 复合形成的粒子内核实现交联， 粒子在高盐浓度下仍处于稳定状态。但遇到还原剂时， 二硫桥键被还原发生断裂。谷胱甘肽是一种广泛存在于细胞内的还原剂， 它在细胞内的浓度比细胞

8、外血液中的浓度高出 , 倍， 因此当用二硫桥键交联的载有-.* 的复合物纳米粒子进入细胞后， 交联键发生断裂同时释放 -.*#=。B树枝状聚合物形成的纳米粒子树枝状聚合物既可看作是一种星型聚合物， 又可看作是一种微凝胶。一个树枝状聚合物分子 分散在水中形成 “ C “? 大小的粒子!B， 它的最大特点是结构非常规整， 内核有一疏水空腔， 表面 存在许多亲水的功能基团。树枝状聚合物的毒性通常很低， 因此是非常有发展前景的给药载体。药物包裹于树枝状聚合物的内腔， 致密的外表层控制着药物释放!7。表面功能基团可以接上配 体， 为树枝状聚合物纳米粒子给药提供靶向性!=。最近树枝状聚合物纳米粒子有用于抗

9、生剂的系 列报道!$。但由于树枝状聚合物的制备比较复杂， 短期内广泛应用受到限制。用超支化聚合物代 替树枝状聚合物也可实现药物靶向输送B。7结束语聚合物纳米粒子用于给药载体前景广阔， 今后的发展可能会有以下几种趋势。,高分子通报# 年 B 月（!） 选用的聚合物材料要有生物相容性， 最好是释放药物后能生物降解， 排出人体内。天然高分子材料仍具有明显的优势。（“） 聚合物纳米粒子的单分散性要好， 设计合成结构规整的聚合物， 再自组装形成纳米粒子， 是一条有效途径。今后要解决的问题是如何提高自组装纳米粒子的稳定性， 如采用核或壳交联的手法。（#） 延长聚合物纳米粒子在体内的循环时间， 是药物成功输

10、送和靶向到病灶部位的关键， 为避免粒子被巨噬细胞吞噬， 有必要对粒子表面进行修饰， 主要是增加粒子表面亲水性， 减少血浆蛋白在粒子表面的吸附。过去用得比较多的是聚乙二醇类合成高分子， 多肽或多糖类天然高分子开始显示出更有效的作用。（$） 具有生物活性的大分子药物是今后医药发展的主要方向， 但这类药物存在稳定性差、 难以被人体吸收等问题， 通过聚合物载体给药是比较理想的方法。（%） 在微粒表面结合带电基团、 极性或非极性基团或单克隆抗体， 也可以结合磁导向物质形成物理靶向， 有的包封、 结合防止生物消除作用 （吞噬、 血小板黏附等） 的保护膜或保护基团形成转移靶向， 从而使聚合物纳米粒子具有靶器

11、官、 靶组织和靶细胞所要求的选择性。参考文献： ! +.),，?4 # 陆彬4药物新剂型与新技术4北京： 人民卫生出版社， !4 $ ABC/)D E4 783 FG;0 F-,)3 H-3， “=!， $?： !4 % I+) A :，J,8)-;K J，LG+8-C J，-( ,4 6;G0-G1，!M， M#： $!4 M :*;3G-;G I，A+(- L，H*,+8 N，-( ,4 ?， #!： #!4 ? L-/+ (8)+ H ,1-3 7 T，J-,P-G)+ 6 T，6O)8+ 2 (-G #，“%： !$%4!# QDV;K N W，L*+-;K W，JG-X H，-( ,

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13、G 6 T，-( ,4 N.G*D*,-.;,-C，!， #“： !%#4“$ AB*+ J 6，A(*O A4 7834 FG;0 F-,)3 H-3， !%， !M： “%4“% AB*+ J 6，O+* 94 7834 FG;0 F-,)3 H-3， !M， “!： !=?4“M A(*O A，AB*+ J 6，E*O*1D N，-( ,4 #， “$： !4“? E*O*1D N，U+*;- 6，A(*O A，-( ,4 NOG*+*, :/-D，HP)8 :*DD;+，!?， ： $#!4“ E*O*1D N，N)1;./) N，ED8 * ?，*A*B*,C +3 ?D3 E6)A

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15、糖敏感性的AAPBA和生物相容性的MAGA进行共聚，得到两亲性的无规含糖共聚物。然后通过纳米沉淀法可得到分布 均一的纳米粒子溶液。胰岛素作为药物模型，可通过氢键及范德华作用力被负载到纳米粒子中，载药量约10。 二、纳米粒子的表征。 1.形态和粒径。 透射电镜和光散射结果显示，纳米粒子成规整的球形结构，分布均一(粒径分散指数介于0.112-0.128之间)，粒径范围在120-200nm之间。2.糖敏感性。 透射电镜显示，纳米粒子经过葡萄糖的作用后，形态由规整的球形变成中间紧密外围疏松的形态。同时通过光散射监测纳米粒子在含糖介 质中的粒径变化：纳米粒子的粒径随着葡萄糖浓度的增大而增大；在无糖和含糖的交替介质中，纳米粒子的粒径可逆的膨胀和变化，糖敏感 性具有可逆性。 3.载药纳米粒子的体外释放行为。 载药纳米粒子在含糖介质中具有依糖释放特性，在前2h发生突释，胰岛素突释量以及最后的释放总量随着葡萄糖的浓度增加而增大。释放 的快慢也根据含糖聚合物的组成不同而改变。释放结果显示，纳米粒子在含13mg/mL的葡萄糖介质中具有较好的响应性，接近糖尿病患者 的异常血糖水平。 三、释药机理的初步探讨。 所合成的两