《急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征的研究进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征的研究进展（5页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征( A L I A R D s ) 是指机体遭受严重感染、创伤、休克以及有害气体吸入等多种因素引起的一种灾难性综合征，临床表现以急性呼吸窘迫和顽固性低氧血症为特征。自1 9 6 7 年A s h b a u 譬h 等首次报道以来，人们对A 乙1 7 A R D s 的发病机制及病理生理过程有了新的认识，临床救治措施也有了长足的进步，但目前尚缺乏有效的治疗，其死亡率仍居高不下( 4 0 。6 0 ) 。因此，深入研究A L I A R D s 发病机制，探讨其病理生理过程，寻找有效的A L I A R D S 治疗新策略仍是当前危重病医学领域的研究热点和迫切任 务，也
2、是本研究小组长期研究的重点。本文旨在对本研究小组有关A L 姒R D s 发病机制和治疗措施的研究工作以进行概述。一、过氧化物酶体增殖物激活受体1 在内毒素致 急性肺损伤中的保护作用及机制肺脏中性粒细胞浸润及其活化在A L I 的病理机制中起着重要的作用。过氧化物酶体增殖物激活受体7 ( P P A R 1 ) 是一种依赖配体活化的转录因子，属于核激素受体超家族，具有调节脂类代谢和糖稳态、炎症控制和免疫调节等多种生物学效应。肺泡巨噬细胞、肺泡上皮细胞、气道平滑肌细胞、血管内皮细胞以及中性粒细胞均存在P P A R Y 表达。提示P P A R y 可能在调控肺脏炎症和损伤后的修复过程中发挥重要
3、的作用。A L I A R D s 的本质是一种由内毒素直接或间接损伤肺毛细血管内皮细胞，导致内皮细胞功能障碍，肺毛细血管通透性增高的血管渗漏综合征。研究证实，过量的一氧化氮( N O ) 和氧自由基( 如超氧阴离子) 均参与和介导内毒素的细胞毒效应。近年研究证实N O 的细胞毒效应主要由强氧化物质过氧亚硝基阴离子( O N O O ) 介导，它可致肺微血管通透性明显增高，在A L l 发病机制中起关键性作用。我们首次发现内毒素诱导的A L I 时P P A R 1 表达的减少与进行性的肺部炎症和组织损伤有关，而给予内毒素3 0 m j n 前用P P A R 1 激动剂罗格列酮预处理能显著减
4、轻肺损伤，肺组织髓过氧化物酶( MP I O ) 活性减少了7 I ，丙二醛( M D A ) 减少了8 4 ，N ( ) 减少了8 2 ，诱导性N O 合酶( i N O s ) 也显著减少。同时，罗格列酮和另外一种结构不同的P P A R y 激动剂1 5 d P ( u 2 可抑制L P s 刺激大鼠肺泡巨噬细胞中N O 生成和i N O s 的表达，其作用机制可能与抑制卜己KB 活化有关。实验结果提示P B 讯一7 表达降低可能是内毒素血症导致肺脏炎症反应和A u 发生的重要原因之一，应用P P I A R 一1 激动剂或上调P P A R 一7 的表达，对A u 有一定的防治作用。二
5、、促炎症消退介质脂氧素对内毒素性肺损伤的保护作用及机制适度炎症反应对机体保护作用已毋庸置疑。新近研究结果表明，炎症是一个从启动1 8 l麻醉学新进展A D V A N c E sI NA N E s T H E s I o L o G Y2 ( ) ( ) 9到消退的程序化过程，炎症的启动已在一定程度上规划了炎症的结局，在此过程中处理恰当与否对炎症的转归有重要影响。目前常用的针对炎症启动的抗炎策略虽然对急性炎症的缓解有一定作用，然而它势必抑制机体内源性抗炎及损伤组织修复机制的形成，易使炎症迁延不愈。众所周知，当前内毒素性肺损伤治疗也主要针对炎症启动阶段促炎介质释放。无疑，此方案能在一定程度上减
6、轻肺组织的损伤程度和范围，但同时也抑制了机体内源性抗炎物质的产生，不利于调动机体内在防御能力和修复功能，使肺组织纤维化，肺功能下降，患者生存质量降低。故另辟蹊径寻找有效的清除炎症细胞、加速肺泡液体主动清除、促进肺组织结构功能修复等促进炎症消退的治疗方法已成为新的研究热点。近年来发现脂氧素具有拮抗白细胞三烯、N K 细胞功能；抑制白细胞游走、N F KB 转位、黏附分子及趋化因子受体表达等功能。新近证明脂氧素在促炎介质前列腺素和白细胞三烯之后产生，对多种炎症细胞和炎症相关基因有显著的负性调节作用，是体内重要的内源性促炎症消退介质，为炎症反应的重要“刹车信号”。脂多糖呈剂量依赖升高细胞内游离钙浓度
7、和活性氧的产生，钙池操纵的钙通道激活剂T h a p s i g a r g i n 可完全抑制脂多糖引起的胞内钙超载。脂氧素呈剂量依赖抑制脂多糖引起的胞内游离钙浓度升高，脂氧素同时可抑制T h a p s i g a r 西n 激活钙池操纵的钙通道引起的钙内流。细胞外无钙液及脂氧素均可抑制脂多糖和T h a p s i g a 唱i n 诱导的活性氧产生。脂氧素通过干扰T N F d 转化酶蛋白质翻译过程，进而减少脂多糖诱导的R A w 2 6 4 7 巨噬细胞分泌型T N F 仅的产生，这可能是脂氧素抗炎促炎症消退的重要作用机制之一。在体研究发现脂氧素通过上调血红素加氧酶1 ( H O 1
8、 ) 减轻内毒素诱导的小鼠急性肺损伤。三、胶体复苏液及药物防治A U A R D S 的炎症发生机制及临床研究我们首次较为系统地研究了人工胶体羟乙基淀粉( H E S2 0 0 0 5 和H E S1 3 0 0 4 ) 对中性粒细胞功能和肺的影响及其分子机制，提示人工胶体羟乙基淀粉对感染状态有保护作用并有抑制肺毛细血管漏的作用。我们进一步研究发现H E sl3 0 0 4 降低盲肠结扎穿孔( C L P ) 引起的脓毒症大鼠血浆中的T N F a 、I L 一6 浓度，抑制重要器官肝、脾、肺、肠内的T N F d 、I L 一6m R N A 表达，减少肺内某些选择素、趋化因子的表达，通过对
9、脓毒症过分炎症反应的控制最终可以减少脓毒症大鼠肺的毛细血管渗漏。我们观察到H E s 发挥抗炎作用减少毛细血管渗漏与其抑制转录因子N F KB 、A P 1 的作用相平行，推测其下调各种炎症介质的作用可能与N F K B 、A P 一1 介导的信号途径有关。研究发现，H E S1 3 0 0 4 可抑制脓毒症大鼠肺和肠炎性细胞因子、趋化因子、黏附分子和核转录因子的表达，提示其可抑制肺和肠的炎症反应，且早期应用H E s1 3 0 o 4 作用效果更优。进一步研究发现H E s1 3 0 0 4 复合使用抗生素可显著提高生存率而单独使用H E S13 0 0 4 对生存率无明显影响。我们从整体和
10、离体水平研究丙泊酚对A L I 的保护作用，进行了丙泊酚对内毒素休克大鼠A L I 的影响和丙泊酚对大鼠肠缺血再灌注后肺损伤的影响的研究，研究证实丙泊酚早期给药( 丙泊酚预给药和丙泊酚即时给药) 能显著性抑制肺组织i N O s 的表达，减少肺内o N o O 一的过量生成。与此相对应，反映肺血管屏障功能的指标较单纯L P s 组明显改善。提示丙泊酚能通过抑制i N O s N O O N 0 0 一通路来减轻肺血管通透性的增高，对内毒素致A L I 有保护效应。同时也进一步证实i N O s N O - o N o o 一的高表达可能是内毒素致A L I 时肺血管通透性增高的重要原1 8 2
11、因。离体研究发现脂多糖能显著增加内皮细胞的通透性，i N O S 的生成和N F KB 的活性，而最常用的静脉麻醉药丙泊酚在治疗浓度能显著抑制这些改变。在体研究发现丙泊酚早期给药对脂多糖诱导的A L I 有一定的保护作用，在给予脂多糖l h 前，即刻和l h 后静脉注射5 m g k g 的丙泊酚使A L I 的死亡率从6 4 7 分别降低到1 1 8 ，2 3 5 和4 1 2 ，支气管肺泡灌洗液( B A L F ) 中蛋白、细胞因子浓度，肺组织中的N O 、i N o s 和硝基酪氨酸( N T ) 的表达均有不同程度的减少。本实验有助于进一步阐明丙泊酚的药理作用。亚麻醉剂量的氯胺酮可能
12、抑制内毒素脂多糖体外诱发的大鼠单核细胞内N F K B 的激活和T N F 仅m R N A 的表达，减少细胞内钙的活化。进而减少小肠和肺部促炎细胞因子T N F d和I L 一6 的产生，调控肠道和肺的炎性反应，进而减轻内毒素所致和肺损伤。在证实溺水肺损伤的继发性损伤机制更为重要的基础上，发现己酮可可碱通过降低溺水诱发的靶细胞( 肺内积集中性粒细胞和肺上皮细胞) N F K B 上的激活，降低溺水后狗的肺组织干湿重比、肺单核细胞集聚和肺内中性粒细胞外渗，血中中性粒细胞表面C D l l b 的表达、肺上皮细胞上T N F 一仅m R N A 和I C A M l m R N A 的表达，进而
13、减轻肺溺水的原发损伤的加重和继发性损伤的发生。己酮可可碱减轻内毒素诱发的大鼠肺损伤机制：通过降低的N F KB 激活抑制小肠内n 晒一仅和I L 一6m R N A 的表达，从而减少T N F Q 和I L 一6 的生成，同时通过不依赖N F KB 的儿1 0 基因表达促进I L 一1 0m R N A 的表达和I L 一1 0 的生成。我们还研究大剂量沐舒坦对A R D s 患者抗氧化能力的影响。选择4 0 。7 0 岁符合A R D s诊断标准的I c u 患者4 2 例，随机分成对照组( A 组，n = 2 0 ) 和观察组( B 组，n = 2 2 ) 。A组每天给予单纯生理盐水5 0
14、 0 m l 静脉滴注，B 组每天给予沐舒坦2 0 m g k g 加生理盐水5 0 0 m l静脉滴注，连续应用7 天。比较两组患者在肺损伤程度、血气指标和血清超氧化物歧化酶( s O D ) 活力等方面的变化和差异。结果用药后B 组患者的血气指标和肺损伤评分明显改善，血清s O D 活力显著升高( 尸 0 0 5 或尸 0 0 1 ) ，与A 组比较均有显著性差异( J P 0 0 5 如 o 0 1 ) 。A R D s 患者中性粒细胞的过度激活，以及吸入高浓度氧等因素均可使活性氧自由基产生增多，一旦增加的氧化负荷超过了机体的抗氧化能力，就会对机体产生氧化损伤。沐舒坦是一种较新的黏液溶解
15、剂，可清除氧化物如O H 、H O c L ，同时还可减少中性粒细胞和巨噬细胞氧化物释放。应用沐舒坦后，机体o H 水平下降，细胞膜和细胞器膜的损伤减轻，这可能是沐舒坦保护肺脂质的原因之一。大剂量沐舒坦能够清除氧自由基，增强机体的抗氧化能力，抑制过氧化物产生，使氧自由基酶性清除系统免遭破坏，对A R D s 引起的细胞损伤具有保护作用。总之，沐舒坦通过抗氧化作用等机制，对A R D S 患者肺功能有明显的保护作用。临床应用大剂量沐舒坦对A R D S 的预防、治疗和转归可能具有一定疗效。我们研究认为临床应用大剂量沫舒坦可增强A R D s 患者的抗氧化能力，有利于其呼吸功能的恢复。综上所述，我
16、们首次发现P P A R 一1 在A L I 发生发展过程中的重要作用，率先证实P P A R 1 可能是药物治疗A L I 的潜在靶点，提出了促炎症消退治疗A L I 新策略，系统地论证了羟乙基淀粉和丙泊酚对A L I 的保护作用，初步阐明了亚麻醉剂量的氯胺酮、己酮可可碱和大剂量沐舒坦对A L I 的保护作用及可能机制。1 8 3( 姚尚龙)麻醉学新进展A D V A N c E sI NA N E s T H E s I o L o G Y2 ( ) ( ) 9参考文献l 。B l a n q u a r tC ，B 盯b i e r0 F m c h a nJ C ，e ta t P e m x i s o 眦p r o l i f b m t o r _ a c t i V a t e df e c e p t 吣：r e g u l a 廿o no ft 啪s 谢p t j o n a la c t i V
