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1、北京交通大学硕士学位论文2-脱氧腺苷相关中间体的合成路线研究姓名：王晓萌申请学位级别：硕士专业：应用化学指导教师：杨玉国20080601A BS T R A C TA B S T R A C I ：5 - O - ( D i m e t h o x y t r i t y l ) - 6 - N - B e n z o y l 一2 d e o x y a d e n o s i n e ，觞a l lo l i g o n u c l e o t i d ei na n t i s e n s ed r u gr e s e a r c hi nt h ek e yp h a r m a c
2、 e u t i c a li n t e r m e d i a t e s ，p l a y sav e r yi m p o r t a n tr o l ei na n t i v i r u s ，t h et r e a t m e n to fh y p e r t e n s i o n ，c a n c e rt r e a t m e n ta n dS Oo n T h es y n t h e s i so fo l i g o n u c l e o t i d e si n t e r m e d i a t er e s e a r c h ，h a sb r o
3、 a dp r o s p e c t s U s i n g2 - d e o x y a d e n o s i n ea sr a wm a t e r i a l ，6 - N - B e n z o y l 一2 一d e o x y a d e n o s i n ea n d5 - O - ( D i m e t h o x y t r i t y l ) 6 - N - B e n z o y l 一2 d e o x y a d e n o s i n e ，w h i c hi st h ei m p o r t a n tk e ym o n o m e ro fa n
4、t i s e n s ed r u g ，w e r es y n t h e s i z e dw i t ha ni m p r o v e de x p e f i e r n e n t a lm e t h o d T h eh i g hp u r i t y ( H P L C ) 至9 8 5 ，s i m p l eo p e r a t i o n ，l o wc o s ta n dt h ee l e v a t e db e n e f i ta r ep r o p i t i o u st oi n d u s t r i a l i z a t i o n T
5、 h es u c c e s s f u lr e s e a r c hi n t ot h es y n t h e s i so ft h i si n t e r m e d i a t ew i l lg r e a t l yp r o m o t et h ed e v e l o p m e n to fa n t i e n s ed r u g F u r t h e r m o r e ，i nt h ec o u r s eo ft h ee x p e r i m e n t ，h e x a m e t h y l d i s i l a n ea sap r o
6、 t e c t i v er e a g e n ti sa ni n n o v a t i v es y n t h e t i cr o u t e T oa d e n o s i n ea sr a wm a t e r i a l s ，u s i n gt h ei m p r o v e ds y n t h e s i sm e t h o d so f2 - d e o x y a d e n o s i n e，p r e p a r e dt h et w od e r i v a t i v e so fa d e n o s i n e 一6 - N - B e
7、n z o y l a d e n o s i n ea n d5 - O - ( D i m e t h o x y t r i t y l ) 一6 - N - B e n z o y l a d e n o s i n e ，p u r i t ya n dy i e l du pt ot h es y n t h e s i so fr e q u i r e m e n t s ，h a v eac e r t a i ne c o n o m i cv a l u ea n dp r a c t i c a ls i g n i f i c a n c e T h ei n t e
8、 r m e d i a t er o u t eo ft h ep r o c e s sw i l lb es u c c e s s f u l l yd e v e l o p e dt oac e r t a i ne x t e n t ，p r o m o t e dt h ea n t i s e l l s ed r u gd e v e l o p m e n t K E Y W O R D S ：N u c l e o s i d e ；2 - D e o x y a d e n o s i n e ；O r g a n i cs y n t h e s i s ；I n
9、 t e r m e d i a t eC L A S S N O2学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解北京交通大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权北京交通大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明)学位论文作者签名：王晓胡签字日期：铆 f 年f 月E t导师签名：凫乏、闭签字日期：歹p o2 年占月6E t独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之
10、处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得北京交通大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：王晓胡签字同期：刎睁细多只6 12 0 0 8 年6 月致谢本论文的工作是在我的导师杨玉国副教授的悉心指导下完成的，杨玉国副教授严谨的治学态度和科学的工作方法给了我极大的帮助和影响。在此衷心感谢两年来杨玉国老师对我的关心和指导。非常感谢中国医药研究开发中心有限公司的于中生总经理提供给我这次来到中心核苷化学合成部门实习的机会，这里拥有专业的核苷中间体的合成团队、提供足够的实验原材料
11、与试剂，并配备了先进的分析与检测仪器，这些为我这一年多来实验的顺利开展起到了莫大的帮助作用。于中生总经理丰富的合成经验、独到的分析见解为我的实验丌拓了思路，此外，核苷合成部门的劳白云经理，还有李凡、王倩、刘妍、朱斌等同事都对我的实验给予了很大的关心和帮助，没有他们的悉心指点，我是无法顺利完成实验的，在此我对他们表示衷心的感谢。许韵华老师对于我的科研工作和论文都提出了许多的宝贵意见，在此表示衷心的谢意。在实验室工作及撰写论文期间，白墨、赵婷、赵璐等同学对我给予了热情帮助，在此向他们表达我的感激之情。另外也感谢家人，他们的理解和支持使我能够在学校专心完成我的学业。序核酸这一生命大分子相对于其他生命
12、分子如脂肪、糖类和蛋白质来说，是最后被人类认识和发现的，直到2 0 世纪5 0 年代，人们才完全认识到它对于生命的极端重要性。自M i e s c h e r 发现核酸以后，核酸这一研究领域引起许多化学家、生物学家和医学家极大的兴趣，他们为揭示核酸的化学组成、结构、功能和作用以及提取和合成做出了巨大的贡献。由核酸降解而来的核苷酸又分为核苷和磷酸两部分，核苷在分子生物学和基因克隆中以及具有治疗疾病效果的化学药物中都有着非常重要的作用。提取天然核苷存在着生产周期长、效率低下、无法大规模生产及受自然资源的影响等问题，而核苷的化学合成具有合成步骤较少、可以大规模工业化生产、反应周期大大缩短、生产效率高
13、等优点，因此必须走化学合成核苷的道路，才能满足日益增长的对核苷和核苷衍生物的需求。中国医院研究开发中心有限公司核苷化学合成组主要从事以胞苷、尿苷、腺苷、鸟苷等为原料的核苷衍生物的小试实验及中试放大的合成研究，拥有多年来先进而丰富的合成经验，制备了众多相关的寡核苷酸中间体，产品发往囤内外多个厂家，具有较大的影响力。本论文主要以2 一脱氧腺苷和腺苷为原料，合成了几种反义药物关键单体，得到了纯度较高的产物，1 引言1 1 核苷的化学结构从化学结构看，核酸是以核苷酸为基本单位，通过磷酸酯的形式( 3 ，5 一磷酸二酯) 组成的生物多聚体。而核苷酸的次级单位是磷酸和核苷；核苷是碱基和核糖或脱氧核糖的第一
14、个碳原子连接而成的糖苷化合物，是由核糖和核酸碱基以B N 一糖苷键的形式而构成1 ( 图1 - 1 ) 。( N u c l 核e i c 酸a c i d 曲! 致( Nd 曲嗡啶 ( P y n m i d i n e )嘌呤 ( P u r i u e )( N u ce o s i d e s )殴r i ca c i d )o 对O 对0 吣砖N H 2年代以来还发现有6 0 7 0 种少量或极少量存在于核酸分子中的其他碱基，称为修饰碱基。例如一甲基腺嘌呤、一甲基鸟嘌呤、一乙酰胞嘧啶和5 ，6 一二氢尿嘧啶。有的修饰碱基结构非常复杂，叫做高度修饰碱基，如Y 碱和Q 碱。o胸苷( D
15、N A ) 1 5 T h y m i d i n e ( T h d )o H o H尿苷( R N A ) 8 U d d i n e U r d )胞苷C y t i d i n e C y d ) D N A 巾：R = H ，1 6 ( d C ) R N A 中：R = O ，H ，7图1 - 3D N A 和R N A 中的嘧啶类核苜F i g 1 - 3D N Aa n dR N Ai np y r i m i d i n en u c l e o s i d e1 萌8 蛹赫0 HR腺苷，A d e n o s i n e ( A d o ) R N A 中：R = O H
16、，2 0 D N A 中：R = H ，2 1 ( d A )oO HR鸟苷，G u a n o s i n e ( G u o ) R = o H 。2 2 R = H ，2 3 ( d G )图卜4D N A 和R N A 中的嘌呤类碱基和核苷F i g 1 - 4D N Aa n dR N Ai nt h eb a s ea n dp u r i n en u c l e o s i d e寡核苷酸是由2 - - - 2 0 个核菅酸连接而成。2 0 个以上的核苷酸组成的化合物叫多核苷酸。核酸是一种多核苷酸H 1 。1 9 8 3 年有入发现一类不含戊糖而含葡萄糖的“核苷酸“ 组成的核酸葡萄糖核酸( G N A ) 啼3 。核苷酸及其衍生物广泛地参与生物体内各类生物化学反应叫，如( A T P ) 和鸟苷三磷酸( G T P ) 是生命活动广泛需要的能源；环腺苷酸( c A M P ) 、环鸟苷酸( c G M P ) 和2 ，5 一寡聚腺苷酸是代谢调节信号分子；烟
