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1、1Prog Pharm Sci Jan. 2017 Vol. 41 No. 12017 年 1 月 第 41 卷 第 1 期化学生物学驱动的药物研究（北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室，北京 100191）张礼和近期的研究发现，从 1996 年至 2011 年，新药临床研发成功率逐年下降，20082011 年 3 年平均成功率为 7.5%，尚不到 19961999 年 3 年平均成功率（16.4%）的一半。2011 年后数据开始反弹，20122014 年 3 年平均成功率达 11.6%。虽然这些年间小分子药物研发成功率下降幅度仍然巨大（从 16% 降至5%），生物大分子研发成功率则
2、相对平稳。另一个值得注意的趋势是合作研究开发项目成功率高于单独开发项目，过去 5 年合作项目期临床成功率是单独开发项目的 2 倍1。新药研究难度的加大提示了新药基础研究的重要性，应该更关注新的药物靶的研究和对治疗新概念的验证（proof-of-principle）。药物发现从大规模随机筛选发展到靶向筛选，到现在的精准治疗，都离不开对药物和疾病相关的分子靶及其生理病理过程的研究。利用化学生物学的研究思路和策略可以揭示小分子和生物大分子之间的相互作用以及复杂体系的信号传导通路，从而催生了化学生物学驱动的药物发现这一新的方向。1 以重要科学问题为中心，多学科合作、融合是当前药学研究中的新模式和趋势虽
3、然在生命科学发展过程中，生物学家利用药物、天然活性产物或其他活性小分子作为工具解析了很多药物作用的分子机制并发现了相关作用靶蛋白，但是这些研究只是集中在个别药物和蛋白。化学生物学（Chemical Biology）是一门新兴学科，发展至今仅20 多年历史。化学生物学利用化学小分子为工具，系统地研究生物复杂体系。这些小分子需具备高活性和特异性，因此可以帮助揭示小分子的作用靶和对上下游信号传导通路的影响。化学生物学家以研究生命的复杂体系为目标，通过发展新的化学反应、标记监测方法、新的活性小分子探针，系统地探索和阐明从一专家论坛EXPERT FORUM2017,41 (1):1-3PROGRESS
4、IN PHARMACEUTICAL SCIENCES评述 专家介绍 张礼和 : 中国科学院院士（1995 年）。1958 年毕业于北京医学院药学系，19641967 年在北京医学院药学系攻读研究生，师从有机化学家王序教授（中科院学部委员），毕业后于 19671981 年留校任助教、讲师，19811983年在美国弗吉尼亚大学化学系做访问学者。 回国后先后任北京医科大学药学院副研究员 （19831985年） ，北京医科大学教授（19851999 年），北京大学药学院教授（1999 至今），现任北京大学医学部药学院教授。曾兼任国家自然科学基金委化学部主任 （19992006年） ， 国务院学位委员会
5、学科评议组药学学科召集人 （19982008年） ，中国药学会副理事长（19982006 年）；IUPAC，Organic & Biomolecular Chemistry 委员会委员（Titular Member，20062009 年），亚洲药化学会主席（19981999 年）。现为英国皇家化学会 Fellow（FRSC），IUPAC Fellow；Eur J Med Chem 副 主 编；Organic & Biomolecular Chemistry、ChemMedChem、Medicinal Research Review 和 Current Topics of Medicinal C
6、hemistry 国际编委；中国药物化学杂志主编，高等学校化学学报副主编。张礼和院士长期从事核酸化学及抗肿瘤抗病毒药物研究，发表论文 250 篇，专著 3 本。获日本 Hoshi University 名誉博士学位（1990 年）；保罗杨森-吴阶平医学药学奖（1991年） ；美国密苏里-堪萨斯大学Edgar-Snow Professorship（1992年） ；国际药联（FIP）Corlocon奖（Tokyo）（1992 年）；国家教委科技进步二等奖（1997 年）；国家教育部科技进步一等奖（1999 年）；何梁何利科技进步奖（1999 年）；国际药联（FIP）Millennium Pharm
7、aceutical Scientists Award（San Francisco, USA）（2000 年）；教育部自然科学二等奖（2002 年）；国家自然科学二等奖（2004年和 2013 年）；南开大学杨石先讲座教授（2008 年）；北京大学国华杰出学者奖（2008 年）；亚洲药学会（AFPS）Nagai-Hisamitsu 杰出科学家奖（2009 年）；北京大学蔡元培奖（2013 年）。张礼和：化学生物学驱动的药物研究2Prog Pharm SciJan. 2017 Vol. 41 No. 12017 年 1 月 第 41 卷 第 1 期个信号通路到信号网络并最终到整个生命体系的分子过程
8、。化学生物学的发生、发展，改变了过去传统研究方法和文化，形成了以科学问题为中心及多学科合作、融合的一种新的研究文化。美国哈佛大学科学家 Stuart Schreiber 在化学生物学发展中做出了突出的贡献。1988 年，他合成了免疫抑制剂 FK-506，并发现了其结合蛋白 FKBP12。1991 年， 他 与 合 作 者 在 Cell 杂 志 上 发 表 了 FK-506 和 FKBP12 复合物的作用靶蛋白是钙调磷酸酶（calcineurin）2的研究成果。随后，他和斯坦福大学的 G.Crabtree 提出了钙-钙调磷酸酶-NFAT（nuclear factor of activated T
9、-cells） 的 信 号 通 路（calcium-calcineurin-NFAT）。这一里程碑式的发现及后来的一些研究，向人们阐明了从细胞表面进入细胞核的信号通路，即现在熟知的 Ras-Raf-MAPK 通路。这些研究为雷帕霉素（rapamycin）进入临床试验奠定了基础。与此同时，天然产物库和结构骨架的多样性合成不断发展。为此 DOS（diversity-oriented synthesis）和TOS（target-oriented synthesis）合成策略得以创造3。从而人们有了结构多样、数量丰富的化合物库，可以用于化学生物学研究。化学生物学家发现的小分子探针，虽然并不是药物，其成
10、药性（druggable）并不好，但是对于发现新的靶蛋白及其在一个信号传导网络中的作用，有着重要意义，药物化学家可以利用其找到药物靶标，并提高其成药性，从而开发药物先导化合物。由此，高灵敏的小分子探针不断被发现，成为解析复杂体系信号通路的重要工具。疾病发生发展的过程涉及复杂的细胞信号传导通路，药物的作用涉及相应的靶蛋白，因此多学科的协作、融合而产生的化学生物学研究，必然成为药物研究的一个重要方向。2 发展更多的反应、方法、试剂用于生物复杂体系的研究，生物正交化学随之发展2000 年 以 后， 生 物 正 交 化 学（Bioorthogonal Chemistry）逐步发展起来。生物正交反应是指
11、那些能够在活体细胞或组织中进行，且不对正常生理过程造成干扰的化学反应。人们利用这些技术解析了更多的复杂系统的信号通路，显示了其在研究生命复杂系统中的重要作用。生物学家在他们的研究中也越来越多地用到这些概念、方法和技术。Carolyn Bertozzi 在发展生物正交反应方面做出了开创性工作。她早期改进了 Staudinger 反应，实现了细胞表面糖基的标记。后来又在 Huisgen 环加成反应的基础上发展了无铜催化的点击反应（click reaction），成为目前大量应用的标记生物大分子的方法4。Peter Schultz 利用终止密码子和独特的 t-RNA/合成酶，实现了在蛋白质序列中定点
12、地插入非天然或化学修饰的氨基酸的目的，这一新技术已广泛用于蛋白质的定点修饰5。RNA 沉默现象的发现立刻导致合成 siRNA 及各种化学修饰的 siRNA 的应用6。此外，各种捕捉、垂钓靶蛋白的试剂和方法，以及单分子、单细胞的监测技术等7为生物学研究提供了强有力的工具。目前的研究可以从分子、细胞和活体 3 个层次入手，开展适合于信号转导过程的各种分析新原理和新方法，这些研究也是药物基础研究的前沿和热点。如在分子水平，发展了对信号转导通路蛋白和离子等进行原位、实时、动态表征及相互作用研究的新方法；发展了对信号通路蛋白的活细胞体系三维示踪和高空间分辨单分子成像新技术，为阐明信号转导及化学小分子探针
13、干预信号的分子机制提供新的研究手段；在细胞水平，利用微流控芯片技术进行细胞生物学研究；在活体水平，针对活体动物，发展信号转导分子的实时在线分析新原理和方法等。这些基础研究和方法研究推动了新药的发现。最近比较热门的抗乳腺癌新药 CDK4/6 抑制剂的出现是一个例子。其实，CDK抑制剂研究已有 20 年的历史，它作用在调控细胞生长周期的激酶系统。早在 2001 年就由 Park-Davis 科学家合成了系列 CDK 抑制剂，由于对细胞生长周期信号转导过程深入研究，2007 年，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的科学家在体外研究中发现，palbociclib同时作用在 CDK4/6，对 ER 阳性、H
14、ER-2 阴性乳腺癌十分有效。Palbociclib 于 2015 年首先上市，已成为辉瑞公司产品线里最重要的组成部分。 3 化学生物学驱动的药物研究值得注意的方向我国的化学生物学研究虽然起步比国际同行较晚，但已取得长足的进步。2007 年国家自然科学基金委员会启动了 “ 基于化学小分子探针的信号转导过程研究 ” 的重大研究计划，历时 8 年。目前我国形成了有一定规模的多学科组成的研究队伍，在生命科学研究的诸多前沿研究中产生了重要作用8。我国科学家近年来发现了一批有重要用途的小分子探针；发展了张礼和：化学生物学驱动的药物研究3Prog Pharm Sci Jan. 2017 Vol. 41 N
15、o. 12017 年 1 月 第 41 卷 第 1 期获得信号转导过程的各种分析方法；解析了包括提高SKOM 诱导的重编程效率的信号转导通路、白血病细胞分化和死亡的信号转导通路等多条信号转导途径，也推动了新药的发现。本期刊登的 4 篇综述反映了小分子探针和金属配合物在靶蛋白研究、疾病诊断和治疗方面的进展。随着我国化学生物学研究的开展，以下几个方面今后将值得重点关注：1）随着神经网络、系统生物学、网络药理学等越来越多复杂体系的研究的深入，化学小分子探针和分析方法在研究这些复杂体系的分子过程中将具有巨大的研究空间；2）生物大分子之间的相互作用，包括蛋白-蛋白、蛋白-核酸（DNA、RNA 特别是非编
16、码 RNA） ，蛋白-多糖的研究以及这些相互作用是如何调节、影响细胞功能的，将会吸引更多的注意；3）生物大分子（蛋白质、DNA、RNA 等）的动态化学修饰与表观遗传调控研究将是一个重要方向；4）新的蛋白靶发现、化学生物学驱动的药物发现也将成为新药发现的重要手段。Smietana K, Siatkowski M, Mller M. Trends in clinical success ratesJ. Nat Rev Drug Discov, 2016, 15: 379-380.Liu J, Farmer J D, LaneW S, et al. Calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complexesJ. Cell, 1991, 66(4): 807-815.Schreiber S L.Targ
