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1、医院处方抗菌药物遴选的基础与临床 碳青霉烯类、青霉烯类郑波郑波北京大学第一医院北京大学第一医院 抗感染病房抗感染病房 北京大学临床药理研究所北京大学临床药理研究所G - 69.6% n=190613G+30.4% n=83195克雷伯菌属克雷伯菌属铜绿假铜绿假 单孢菌单孢菌不动杆菌不动杆菌24.8%16.7% 15.8%14.5%5.1%4.0%E.coliP.aeruginosaK.pneumoniaeA.baumanniiE.cloacaeS.maltophiliaP.mirabilisE.aerogenesS.marcescensK.oxytocaothersMOHNARIN,2010I
2、nternational Journal of Antimicrobial Agents. 2010; 36: 507-512SMART SMART 研究介绍研究介绍是目前全球范围内唯一一项长期监测是目前全球范围内唯一一项长期监测 腹腔感染阴性菌体外抗菌药物敏感性腹腔感染阴性菌体外抗菌药物敏感性 的研究的研究研究显示：肠杆菌科细菌是引起腹腔研究显示：肠杆菌科细菌是引起腹腔 感染的主要革兰阴性菌，其中产感染的主要革兰阴性菌，其中产ESBLESBL 菌检出率迅速增加，至菌检出率迅速增加，至20092009年产年产ESBLESBL 的肠杆菌检出率已的肠杆菌检出率已50%50%肠杆菌科细菌是引起腹腔感
3、染最主要肠杆菌科细菌是引起腹腔感染最主要G G- -杆菌杆菌肠杆菌科细菌以大肠埃希菌最常见，占肠杆菌科细菌以大肠埃希菌最常见，占49.2%肠杆菌科细菌中产肠杆菌科细菌中产ESBLsESBLs菌株增长迅速菌株增长迅速493321.7-70.8%41.4%799233.3-78.5%56.5%6930-33.3%16.0%菌株数菌株数检出率范围检出率范围总检出率总检出率肺炎肺炎 克雷伯菌克雷伯菌奇异奇异 变形杆菌变形杆菌大肠大肠 埃希菌埃希菌产产ESBLsESBLs是肠杆菌科细菌最主要的耐药机制是肠杆菌科细菌最主要的耐药机制汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334.
4、 2009年年ESBLs的检出率的检出率肠杆菌科细菌的敏感性肠杆菌科细菌的敏感性碳青霉烯类及青霉烯类主要品种碳青霉烯类及青霉烯类主要品种 在欧美主要市场上市的碳青霉烯类在欧美主要市场上市的碳青霉烯类1 1： 亚胺培南：亚胺培南：19861986 美罗培南：美罗培南：1995 (AZ)1995 (AZ) 厄他培南：厄他培南：20012001 多利培南：多利培南：2007(2007(中国未上市，中国未上市，J 67:1027Zhanel GG Drugs 2007; 67:1027- -10521052 2.2.Basetti M Curr Med Chem 2009;16:564Basetti
5、M Curr Med Chem 2009;16:564- -575575 3.3.Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185- -198198碳青霉烯类结构图碳青霉烯类结构图碳青霉烯类的分类碳青霉烯类的分类特点特点药物药物第一类第一类对非发酵对非发酵G G- -杆菌作用有限，杆菌作用有限， 适用于复杂性或产适用于复杂性或产ESBLESBL肠肠 杆菌所致社区获得性感染杆菌所致社区获得性感染厄他培南厄他培南第二类第二类对包括非发酵对包括非发酵G
6、G- -杆菌在内杆菌在内 的绝大多数致病菌均有效，的绝大多数致病菌均有效， 适用于医院获得性感染适用于医院获得性感染亚胺培南亚胺培南 美罗培南美罗培南 比阿培南比阿培南 帕尼培南帕尼培南 多利培南（未在中国上市）多利培南（未在中国上市） 第三类第三类除第二类的菌谱以外尚对除第二类的菌谱以外尚对 MRSAMRSA有效有效CSCS- -023023（tomopenemtomopenem, , 未上市）未上市）1. Shah PM JAC 2003; 52:538-542作用机制特点作用机制特点抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻），从而阻
7、碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞 浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。 哺乳动物无细胞壁，不受此影响，对宿主毒性小。哺乳动物无细胞壁，不受此影响，对宿主毒性小。 亚胺培南与亚胺培南与PBP的结合，尤其是的结合，尤其是PBP2的亲和力很强，阻碍细的亲和力很强，阻碍细 胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解。胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解。 美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要 是与是与PBP2和和PBP3紧密结合。紧密结合。
8、帕尼培南对金葡菌的作用靶位帕尼培南对金葡菌的作用靶位PBP1和和PBP3，对大肠杆菌、，对大肠杆菌、 粘质沙霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为粘质沙霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为PBP2。1. Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198 2. Kattern JN Clin Microbiol Infect 2008;14:1102-1111 3. Nicolau DP Expert Opin Pharmather2008;9:23-37 # MIC值亚胺培南亚胺培南 美罗培南美罗培南 比阿培南比阿培南 厄他培南厄他培南 帕尼培南帕尼培南
9、金葡菌、链球菌金葡菌、链球菌+肠球菌肠球菌(粪肠球菌粪肠球菌)+ + + +厌氧菌厌氧菌+肠杆菌肠杆菌+ 产产AmpC/ESBLG-菌菌+ND铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌/不动杆菌不动杆菌+碳青霉烯类的比较碳青霉烯类的比较: : 体外抗菌谱体外抗菌谱0.0 20.0 40.0 60.0 80.0 100.0 AMCCZOPIPCXMCTXCFPCIPGENLVXSAMATMCAZFEPCSLAMKTZPETPMEMIMPBIA71.9 4.0 0.4 0.3 0.3 大肠埃希菌耐药率大肠埃希菌耐药率MOHNARIN 2010肺炎克雷伯杆菌耐药率肺炎克雷伯杆菌耐药率0.0 20.0 40.0 60.
10、0 80.0 100.0 AMCCZOPIPCXMCTXSAMCFPGENATMCAZCIPLVXFEPCSLAMKTZPETPIMPBIAMEM51.5 3.6 1.2 0.9 0.8 MOHNARIN 2010铜绿假单胞菌耐药率铜绿假单胞菌耐药率0.0 20.0 40.0 60.0 80.0 100.0 CFPLVXIMPPIPBIACIPCAZCSLTZPAMK MEMFEP23.1 21.6 14.5 MOHNARIN 2010对对- -内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性碳青霉烯类对质粒介导的超广谱碳青霉烯类对质粒介导的超广谱- -内酰胺酶、染色体及质粒介导的头孢内酰胺酶、染色体及质粒介
11、导的头孢菌素酶菌素酶(AmpC(AmpC酶酶) )高度稳定；高度稳定；可被金属可被金属- -内酰胺酶水解灭活，造内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药；成碳青酶烯类抗生素耐药；1. Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198 2. Kattern JN Clin Microbiol Infect 2008;14:1102-1111 3. Nicolau DP Expert Opin Pharmather2008;9:23-37亚胺培南亚胺培南 美罗培南美罗培南 比阿培南比阿培南 厄他培南厄他培南 帕尼培南帕尼培南AmpC/ES
12、BL碳青霉烯酶碳青霉烯酶 (金属金属-内酰胺酶等内酰胺酶等)PBP亲和力降低亲和力降低NDND孔蛋白通道减少孔蛋白通道减少NDND外排泵机制的上调外排泵机制的上调NDND碳青霉烯类的比较：耐药机制碳青霉烯类的比较：耐药机制与内毒素的关系与内毒素的关系亚胺培南作用于亚胺培南作用于PBP2PBP2，只诱导少量内毒素释放，只诱导少量内毒素释放；美罗培南与帕尼培南作用于美罗培南与帕尼培南作用于PBP2PBP2与与PBP3PBP3，诱，诱导内毒素释放水平高于亚胺培南；导内毒素释放水平高于亚胺培南；血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数的恶化有关。机体具有清除内毒素的
13、能力，但的恶化有关。机体具有清除内毒素的能力，但对病情危重的严重感染病人，在治疗选择用药对病情危重的严重感染病人，在治疗选择用药时应适当加以考虑。时应适当加以考虑。药物相互作用药物相互作用西司他丁与亚胺培南西司他丁与亚胺培南1 11 1合用，可阻止亚合用，可阻止亚 胺培南肾内代谢并消除肾毒性；胺培南肾内代谢并消除肾毒性； 倍他米隆以倍他米隆以1 11 1的比例与帕尼培南合用，的比例与帕尼培南合用， 可通过倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小可通过倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小 管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减轻管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减轻 帕尼培南的肾毒性；帕尼培南的肾毒性； 美罗
14、培南对肾脱氢肽酶美罗培南对肾脱氢肽酶 I I的稳定性比亚胺的稳定性比亚胺 培南高培南高4 4倍，不需与倍他米隆或酶抑制剂西倍，不需与倍他米隆或酶抑制剂西 司他丁合用。司他丁合用。代谢和排泄代谢和排泄碳青霉烯类抗生素均为水溶性药物，一次给药碳青霉烯类抗生素均为水溶性药物，一次给药 量为量为0.5g0.5g或或1g1g可在体内达到良好分布，如痰液，可在体内达到良好分布，如痰液， 肺组织，胆汁，胆囊，肠腹腔内；肺组织，胆汁，胆囊，肠腹腔内； 脑脊液的浓度为血浓度的脑脊液的浓度为血浓度的8 81616，其脑脊液，其脑脊液 中的清除率（中的清除率（t1/2t1/2为为7.4h7.4h）明显低于血中（）明
15、显低于血中（t1/2t1/2 为为1.0h1.0h）；）； 半衰期约为半衰期约为1h1h，主要从肾排泄（约为，主要从肾排泄（约为60607575 ）；肾功能减退者就可能使其在体内蓄积，半）；肾功能减退者就可能使其在体内蓄积，半 衰期延长；故肾功能减退的患者应按肌酐清除率衰期延长；故肾功能减退的患者应按肌酐清除率 相应减少剂量。相应减少剂量。不良反应不良反应主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应以主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应以 及血液学方面的嗜酸性细胞增多、白细胞减少、及血液学方面的嗜酸性细胞增多、白细胞减少、 中性粒细胞减少、粒细胞减少等，能为患者所耐中性粒细胞减少、粒细胞减少等
16、，能为患者所耐 受；受；超剂量使用时可出现神经系统毒性，如头痛、耳超剂量使用时可出现神经系统毒性，如头痛、耳 鸣、听觉暂时丧失、肌肉痉挛、神经错乱、癫痫鸣、听觉暂时丧失、肌肉痉挛、神经错乱、癫痫 等，尤其是肾功能不全伴癫痫者；所以一旦出现等，尤其是肾功能不全伴癫痫者；所以一旦出现 震颤、肌肉痉挛或癫痫，应立即减量或停药。震颤、肌肉痉挛或癫痫，应立即减量或停药。注意事项注意事项 不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药；不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药； 所致的严重中枢神经系统反应多发生在原有癫痫史所致的严重中枢神经系统反应多发生在原有癫痫史 等中枢神经系统疾患者及肾功能减退患者未减量用等中枢神经系统疾患者及肾功能减退患者未减量用 药者，因此原有癫痫等中枢神经系统
