口服固体生产线清洁验证方案 VP-707702-2007-2口服固体生产线清洁验证方案口服固体生产线清洁验证方案1. 概述我公司新厂区口服固体生产线目前主要生产品种有：xxx,xxx,xxx,xxx其设备及容器具使用情况见附表 1为了避免交叉污染，评估现行清洁标准操作规程的效果，须对与药品直接接触的设备、容器具的清洁效果进行确认2. 验证对象口服固体生产线设备及容器具清洁标准操作规程3. 验证小组成员项目姓名职称/职责部门组长助理工程师/总负责固体车间助理工程师/技术员固体车间高级工/配料固体车间中级工/压片固体车间中级工/填充固体车间中级工/铝塑包装固体车间高级工程师/化学检验质检中心小组成员工程师/微生物检验质检中心4. 验证目的确认口服固体生产线与药品直接接触的设备、容器具按现行标准操作规程清洁后，残留物达到了规定的清洁限度要求，不对产品造成污染和交叉污染，确定的清洁有效期可行5. 验证方法、程序及合格标准5.1 合格标准5.1.1 化学取样可接受标准口服固体生产线清洁验证方案 VP-707702-2007-2共用设备及容器具单位面积最大允许残留量 R，见附表 5。
参照产品选择和残留限度标准设定参见附１ ） 5.1.1.1 擦拭样 本方案中，每个棉签的擦拭取样面积为 25 cm2，并以 10ml 流动相洗 脱，按取样回收率 F 为 50%计算，其浓度限度 P=［R（mg/ cm2）×25 cm2×50%］/（10ml×1000）=5×10-6g/ml 详见表 1：设备名称产品 A活性成分擦拭样 P（g/ml）单缸球磨机阿法骨化醇片阿法骨化醇7.83E-10真空干燥机宁心宝胶囊 1宁心宝2.65E-05粉碎机氨麻美敏片（Ⅲ） 马来酸氯苯那敏1.85E-07湿法制粒机阿法骨化醇片阿法骨化醇1.21E-10整粒、干燥石杉碱甲胶囊石杉碱甲1.59E-08400 混合机阿法骨化醇片阿法骨化醇1.21E-101500 混合机氨麻美敏片（Ⅲ） 马来酸氯苯那敏1.39E-075000 混合机阿咖酚散(0.386g)咖啡因2.43E-05 填充机（CFM- 800）石杉碱甲胶囊石杉碱甲1.94E-07 填充机（GKF- 700）宁心宝胶囊 2宁心宝4.52E-05 压片机 （C&C800）阿法骨化醇片阿法骨化醇3.39E-09 压片机 （C&C800）阿法骨化醇片阿法骨化醇3.39E-09 压片机（ZP- 35A）吲达帕胺片吲达帕胺8.76E-07 压片机（S250- 44A）乙酰螺旋霉素片乙酰螺旋霉素5.90E-06150 包衣机氨麻美敏片（Ⅲ） 马来酸氯苯那敏8.46E-07 DPP170 铝塑包装 机石杉碱甲胶囊石杉碱甲1.59E-07 Dph200 铝塑包装 机 1阿法骨化醇片阿法骨化醇5.73E-10 Dph200 铝塑包装 机 2乙酰螺旋霉素片乙酰螺旋霉素5.90E-06粉剂包装机阿咖酚散(0.386g)咖啡因2.43E-05容器具 1石杉碱甲胶囊石杉碱甲1.59E-08容器具 2阿咖酚散(0.386g)咖啡因2.43E-05注：2.43E-05 即 2.43×10-5，下同。
5.1.1.2 冲洗水样 设定取冲洗水样的设备部件与药粉接触部分的表面积 S0（cm2） ，冲洗口服固体生产线清洁验证方案 VP-707702-2007-2水用量为 V(ml)，按取样回收率 F 为 50%计算，每个冲洗水样品中允许的 最高限度 P=0.001*R*S0*F/V=0.0005*R* S0/V（g/ml） 详见表 2：参照产品设备取样点S0（cm2）V（ml ）P（g/ml）阿法骨化 醇片LHS－400 型 湿法混合制 粒机真空进料管道1507230002.44E-10干燥物料过滤袋512412002.72E-08 石杉碱甲 胶囊FG-120 沸腾 干燥机从湿整粒到沸腾干 燥的物料管道489814002.23E-085.1.2 微生物取样可接受标准擦拭样：≤50CFU/棉签；冲洗水样：≤25CFU/ml5.2 湿法混合制粒机的清洁以阿法骨化醇片为参照产品，配制结束后，按《LHS－400 型湿法混合制粒机及 ZLS-700 型式湿法整粒机的清洁标准操作规程》清洁湿法混合制粒机清洁结束后进行取样检查，确认清洁效果。
5.2.1 检查湿法混合制粒机，拆开湿法制粒机搅拌桨以及制粒刀，检查其与锅连接部位，应无可视残留物或残留气味5.2.2 将已清洁的湿法制粒机真空进料管道置于清洁的不锈钢桶内，以 3000ml 纯化水冲洗管道内壁 10 分钟用已灭菌的具塞锥形瓶取冲洗水 100ml，及时贴上标签，标明样品编号（样品编号方法见附２） 按微生物限度检查法（中国药典 2005 年版附录Ⅺ J）检查，应符合要求用清洁的具塞锥形瓶取取冲洗水 100ml，检查外观，应无色、澄清；照高效液相色谱法（中国药典 2005 年版二部附录Ⅴ D）检测阿法骨化醇残留量，应符合要求5.2.3 用无菌棉签在无菌生理盐水中润湿后擦拭湿法制粒机搅拌桨与口服固体生产线清洁验证方案 VP-707702-2007-2锅连接部位、圣诞树型制粒刀与锅连接部位取样应在化学验证取样前，以免污染擦拭面积为 25cm2将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面在向前移动的同时将其从一边移动到另一边擦拭过程应覆盖整个表面翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，见棉签擦拭取样示意图：棉签擦拭取样示意图擦拭完成后，将棉签放入已灭菌的具塞试管中，加塞旋紧密封。
样品制备：用 20ml 无菌生理盐水洗脱，取洗脱后水按微生物限度检查法（中国药典 2005 年版附录Ⅺ J）检查，应符合要求5.2.4 由于阿法骨化醇在乙醇中的溶解度大于在水中的溶解度，故将棉签在无水乙醇中润湿，挤去多余溶剂，按本方案 5.2.3 描述的方法分别擦拭湿法制粒机搅拌桨与锅连接部位、圣诞树型制粒刀与锅连接部位（与5.2.3 化学验证在不同位置取样） 样品制备：加入流动相 10ml，加塞，轻摇试管，并放置 10 分钟，使之溶出照高效液相色谱法（中国药典 2005 年版二部附录Ⅴ D）检测阿法骨化醇残留量，应符合要求5.3 整粒-干燥系统的清洁以石杉碱甲胶囊为参照产品，配制结束后，按《LHS－400 型湿法混合制粒机及 ZLS-700 型式湿法整粒机的清洁标准操作规程》清洁湿法整粒机，按《FG-120 型双柱式沸腾干燥机的清洁标准操作规程》清洁沸腾干燥机，按《NTF-300 型提升转料机及 ZL-700 型式整粒机的清洁标准操作规程》清洁提升转料机和干整粒机口服固体生产线清洁验证方案 VP-707702-2007-25.3.1 检查湿整粒机，尤其是筛孔，应无可视残留物或残留气味；检查沸腾干燥机、提升转料机、干整粒机，应无可视残留物或残留气味。
5.3.2 将已清洁的从湿整粒到沸腾干燥的物料管道分别置于不锈钢桶内，以 1400ml 纯化水冲洗管道内壁 10 分钟将已清洁的沸腾干燥机物料过滤袋的一个支袋置于不锈钢桶内，以 1200ml 纯化水冲洗 10 分钟用已灭菌的具塞锥形瓶取冲洗水 100ml，及时贴上标签，标明样品编号按微生物限度检查法（中国药典 2005 年版附录Ⅺ J）检查，应符合要求用清洁的具塞锥形瓶取取冲洗水 100ml，检查外观，应无色、澄清；照高效液相色谱法（中国药典 2005 年版二部附录Ⅴ D）检测石杉碱甲残留量，应符合要求5.3.3 用无菌棉签在无菌生理盐水中润湿后按本方案 5.2.3 描述的方法擦拭湿整粒筛孔、沸腾干燥机料仓筛网、干整粒筛孔样品制备：用 20ml 无菌生理盐水洗脱，取洗脱后水按微生物限度检查法（中国药典 2005 年版附录Ⅺ J）检查，应符合要求5.3.4 由于石杉碱甲在乙醇中的溶解度大于在水中的溶解度，故将棉签在乙醇中润湿，挤去多余溶剂，按本方案 5.2.3 描述的方法分别擦拭湿整粒筛孔、沸腾干燥机料仓筛网、干整粒筛孔（与 5.3.3 在不同位置取样）样品制备：加入流动相 10ml，加塞，轻摇试管，并放置 10 分钟，使之溶出。
照高效液相色谱法（中国药典 2005 年版二部附录Ⅴ D）检测石杉碱甲残留量，应符合要求5.4 400L 混合机的清洁以阿法骨化醇片为参照产品，生产结束后，按《TH-400 型高效混合机的清洁标准操作规程》清洁混合机清洁结束后进行取样检查，确认清洁效果5.4.1 检查混合机，应无可视残留物或残留气味口服固体生产线清洁验证方案 VP-707702-2007-25.4.2 用无菌棉签在无菌生理盐水中润湿后按本方案 5.2.3 描述的方法擦拭混合机内壁样品制备：用 20ml 无菌生理盐水洗脱，取洗脱后水按微生物限度检查法（中国药典 2005 年版附录Ⅺ J）检查，应符合要求5.4.3 由于阿法骨化醇在乙醇中的溶解度大于在水中的溶解度，故将棉签在无水乙醇中润湿，挤去多余溶剂，按本方案 5.2.3 描述的方法分别擦拭混合机内壁（与 5.4.2 化学验证在不同位置取样） 样品制备：加入流动相 10ml，加塞，轻摇试管，并放置 10 分钟，使之溶出照高效液相色谱法（中国药典 2005 年版二部附录Ⅴ D）检测阿法骨化醇残留量，应符合要求。
5.5 1500L 混合机的清洁以氨麻美敏片为参照产品，生产结束后，按《SZ-1500 双锥混合机的清洁标准操作规程》清洁混合机清洁结束后进行取样检查，确认清洁效果5.5.1 检查混合机，应无可视残留物或残留气味5.5.2 用无菌棉签在无菌生理盐水中润湿后按本方案 5.2.3 描述的方法擦拭混合机内壁样品制备：用 20ml 无菌生理盐水洗脱，取洗脱后水按微生物限度检查法（中国药典 2005 年版附录Ⅺ J）检查，应符合要求5.5.3 由于马来酸氯苯那敏在水中的溶解度与在乙醇中的溶解度接近，故将棉签在纯化水中润湿，挤去多余溶剂，按本方案 5.2.3 描述的方法分别擦拭混合机内壁（与 5.5.2 化学验证在不同位置取样） 样品制备：加入流动相 10ml，加塞，轻摇试管，并放置 10 分钟，使之溶出照高效液相色谱法（中国药典 2005 年版二部附录Ⅴ D）检测马来酸氯苯那敏残留量，应符合要求5.6 5000L 混合机的清洁以阿咖酚散（0.386g）为参照产品，生产结束后，按《XB 双锥混合机口服固体生产线清洁验证方案 VP-707702-2007-2的清洁标准操作规程》清洁混合机。
清洁结束后进行取样检查，确认清洁效果5.6.1 检查混合机，应无可视残留物或残留气味5.6.2 用无菌棉签在无菌生理盐水中润湿后按本方案 5.2.3 描述的方法擦拭混合机内壁样品制备：用 20ml 无菌生理盐水洗脱，取洗脱后水按微生物限度检查法（中国药典 2005 年版附录Ⅺ J）检查，应符合要求5.6.3 由于咖啡因在水中的溶解度与在乙醇中的溶解度接近，故将棉签在纯化水中润湿，挤去多余溶剂，按本方案 5.2.3 描述的方法分别擦拭混合机内壁（与 5.6.2 化学验证在不同位置取样） 样品制备：加入流动相 10ml，加塞，轻摇试管，并放置 10 分钟，使之溶出照高效液相色谱法（中国药典 2005 年版二部附录Ⅴ D）检测咖啡因残留量，应符合要求5.7 粉碎机的清洁以氨麻美敏片（Ⅲ）为参照产品，生产结束后，按《WF100 粉碎机的清洁标。