《中药新药临床前有效性研究在临床试验方案设计中的作用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《中药新药临床前有效性研究在临床试验方案设计中的作用（3页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第卷第期拓年月中国中药杂志刊比门目址犯侧山】,翻改创比,以场药事管理中药新药临床前有效性研究在临床 试验方案设计中的作用韩玲国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京刃在新药临床前评价中,药效学评价是一个非常重要的环节,它对于支持中药新药进行临床研究,对于发现中药的药效作用特点,预测临床疗效及指导临床研究都是必不可少的。新药的临床有效性评价是确定新药最终能否上市的重要过程。临床研究成功的前提是科学、合理的方案设计,而其临床研究方案是临床试验的核心。目前中药新药临床方案设计中还不同程度地存在脱离临床前有效性实验结果等问题。作者就此进行探讨,以期对中药新药临床研究方案设计有一定的参考作用。中药新药有
2、效性评价依据不同情况应有所侧重。根据目前中药理论基础和新药研发思路的状况,分为以下几种情况第一是完全按照传统中医药理论和思维方式研发的中药,即属于中药注册分类的和类的复方制剂。这类品种研发思路的特点是保持和突出了中医药的特色。第二是以现代医学理论为指导的理论体系的研究思路。即目前申报归属于注册分类一类及五类的有效成分、有效部位及其制剂。该类品种多是通过采用现代提取、分离、纯化技术,从中药材中提取分离有效成分或有效部位,其立题思路基本脱离了传统中医理论体系的指导,因此研制的产品大多不具有中药的内涵。第三是中西医理论相结合的研究思路,既遵循了传统医药的理论体系,又应用了现代医药理论进行研发。研制的
3、品种为中药 复方或单味中药加化学药组成的中西复方。上述第一种研发思路下研究的品种是按照中医理论组方用药的复方制剂,而复方是中药的精盆,是最能体现中医用药特色的,但也是药效学研究中较难评价的部分。对于类似“网络”或“筱弹”作用的中药复方而言,如果仅仅借助化药的研究模式,则违背了中药复方的配伍原则,失去了中药治疗疾病的特色和优势。上述第二种情况下研发的中药新药无中医理论的支持,其是否能进人临床研究,临床前的有效性和安全性评价更为重要,且更具需“探索和研究”的特征。第三种情况的新药,应更充分地展示其中西合方的基础收稿日期仪巧伪一通讯作者韩玲,和立题依据,其评价的难度较大。针对上述种研发思路下研制的中
4、药、天然药物,其临床前及临床有效性的评价应有所不同。中药复方制剂多来源于临床,有临床应用经验,药效学试验的作用是一验证性的过程。但有效成分或有效部位制剂,因来源于基础研究的试验筛选过程,已无中医理论的支持,因此临床前药效学评价是确定能否进人临床研究的关键环节。中药、天然药物临床前药效学评价的特点沿用西医“病”的动物模型有效性是药物的根本属性,药理实验作为药物有效性评价的基本手段,是新药申报不可缺少的前提。随着对机体生理状况及疾病发生、发展及转归的深人认识,随着医学实验科学的不断发展,已建立了较多的、相对成熟的、可用于评价药物有效性的实验动物模型,并且无论在评价化学药物,还是中药、天然药物的有效
5、性方面已发挥了相当的积极作用。目前中药、天然药物的有效性评价多数仍沿用西医“病”的动物模型。但中医体系不同于西医体系。西药的研究对象是分子结构明确的化合物。而中药往往是通过对临床经验的总结,多是复杂的混合体,因体外试验方法学的限制,有效性的判断主要通过整体实验,这就决定了中药药理研究的实验模型和研究方法具有自己的特点。尽量体现中医“证”的特色中医药的特色与优势在于“整体观念”与“辨证论治”,因此中医证候动物模型的建立和规范化是中药药理实验系统的基础和前提。针对“证”的不同如何能体现出中药的治疗特性,多年来无论是基础研究,还是临床研究均做出了积极的探索。由于中医各种“证”的本质尚不甚明了以及建立
6、中医“证”的动物模型难度较大,中药药理研究中动物模型的规范化一直处于不成熟阶段。对中药多种功能主治及复方药效特点的评价还存在相当的难度。为适应我国国情,使我国新药研究更趋于科学合理,已对包括中药在内的药理实验模型制定了实验指南,如中药新药药效学研究指南 等有关对新药药效学研究的政策、法规及技术要求。如对中药的药效学研究,指南中共收载了第卷第期以巧年月中国中药杂志址创犯州恤妞侧目即倒比,以场种病症的药效学研究方法,它为我国中药新药的药理学研究提供了初步规范,起到了积极的引导作用。但随着申报新药品种的增多,已显现出药效学评价方面存在的问题,如简单照搬研究指南中提供的试验模型,对未涉及的确定不同功能
7、主治的药效学方法未进行积极的探索,使得药物自身所具有的独特的功能主治无法得到药效学的有效支持,即无法充分验证其有效性。随着科学技术水平及研究的深人,其实践和应用不应仅仅停留在原来的认识水平上,应更加积极主动地进行探索研究。如针对用于不同证侯的中药复方制剂,可尽量选择在中医理论上和临床上较为重要、在模型研究上又有一定基础和相对成熟的中医病理模型,如血央证、肾虚证、脾虚证、寒证、热证、温病等“证”的模型进行评价。综合评价的重要性由于中药新药特别是复方是一个含有多种活性成分的复杂体系,因此其药效的发挥往往是通过其所含的多种成分,通过多途径、多环节和多靶位而发挥的。这就需要我们在评价中药药效时应立足于
8、整体,充分考虑中药药效的整体调节作用和多途径、多环节、多靶位的特点,在中药药效学评价中应紧密结合已取得的研究进展,积极探索建立“病”、“证”结合模型和评价体系,根据具体药物的功能主治从多个角度设计多种药效学评价方法或指标进行综合评价,这样在一定程度上才能够获得更多的药效学信息,有助于发现其药效特点。重视“作用机制”的研究和探索对于有效部位或有效成分制成的新药,由于其物质基础及理论基础已与传统处方或传统理论有所差别,因此更应在立题之初就进行充分的药理学研究,以研究其组方合理性及有效性的依据,找到最佳组方及配比,避免盲目立项。目前申报的有效成分新药的临床前药效学验证中,很多均忽略了作用机制的研究,
9、未体现出创新药的研究探索的理念,有许多研究仍是完全照搬套用中药新药药效学研究指南 中的药效学试验项 目,运用相同试验、观察相同指标,得出相同结论,即导致了适应症相同的所有一类新药均具有相同疗效特点的结论。事实上,这样的研究模式不利于创新药特色或特点的发现,不能给临床试验更多的提示信息,也不利于临床试验方案的设计及临床疗效的评价。临床前药效学研究对临床疗效评价的作用中药新药进行临床研究的前提是临床前有效性和安全性的支持。临床研究方案的设计也是主要依靠临床前有效性和安全性试验提示的药物的特点。不能脱离临床前药效学研究结果盲目制定试验方案某些 申报资料仅仅根据相关疾病的临床研究指导原则内容撰写其临床
10、研究方案,忽略了临床前药效学研究的结果。因此,造成申报相同适应症的品种新药临床试验方案大同小异的结果。未能从试验方案中体现出研发新药的特色或特点,因此也就不能很好地指导临床研究出具有不同特点的中药新药。应参照临床前有效性研究的具体结果设计出能反映药物特点的临床试验方案应根据临床前药效学的试验项目及观察指标,有的放矢地制定临床更具针对性的疗效观察指标。避免大撒网,盲目设计多指标、多靶点、全方位的期望治疗范围,避免使临床方案不切实际,可操作差。应结合所选适应症或功能主治的药效学结果,选择病种,限定主治范围,避免盲目扩大适应症。如临床用于治疗艾滋病的新药,试验方案中应有明确的抑制病毒或降低病毒载量的
11、要求,应明确它与提高病人免疫力作为辅助治疗不是一个概念。如拟用于治疗肿瘤的药物,但其药效学结果显示抑瘤率并不高,而具有明确的增强免疫功能或降低不良反应的药效,因此这种药物作为辅助治疗用药更适合自身特点。应结合药效学量效关系研究的结果,确定合理的临床试验剂量 应参考药效学研究中的主要观察指标的起效时间,考虑临床研究中的观察时点应结合效应强度选择合适的病种范围,避免求高求全现象。应根据药效学不同状态的动物模型情况,选择病种分期和病情轻重。如用于脑血管治疗的药物,应根据临床前研究中采用的是急性期、恢复期,还是后遗症期的动物模型,考虑临床病人人选情况。应关注临床前所应用的“证”的动物模型的研究结果,考
12、虑选择何种证型进行评价。应根据临床前有效性评价中的用药时间来确定临床给药方式或给药时间。应参考临床前研究中对照药的选择和结果情况,合理选择临床阳性对照药。总之,应根据临床前的研究结果设计出不同试验目的的临床研究方案,使得不同药物临床研究方案各具特点。在期临床中体现出“探索性研究”的内涵尽管临床前的有效性评价对临床试验方案的制定具有一定的指导作用,但因动物与人体的差异,动物“病”的模型和“证”模型的局限性,临床前的有效性评价并不能全面、真实地反映药物的疗效特点或成为给临床有效性评价方案设计的唯一证据。因此,应充分重视临床研究的探索性内涵。临床研究的分期是根据各期研究的目的不同而要求的。,期临床设
13、计应根据不同目的分别进行设计,不能仅仅体现在样本的大小不同上。有的研究方案,和皿期几乎无差别,原因是未体现出不同的研究目的。在期探索性研究时要考虑进行公效关系、时效关系、不同证型、及相对多治疗性指标的探索性研究等皿期确证性研究时应根据期研究结果、有的放矢地缩小研究范围。合理的临床试验,无论从试验分期、分段,还是从内容及观察例数设计方面应区别对待。每个药物的临床研究都差异很大,应依据不同的试验目的设计方案,明确每期试验要第卷第期以巧年月中国中药杂志创恤门目创匕犯侧鱿,氏创,拓解决的主要问题,依照试验目的来确定研究 内容及 观察指标。在临床研究阶段,如有临床前需要解决的问题,还可以反过来补做动物试
14、验,直到解决问题为止。关于证型的选择和评价证型是中医对疾病不同发展阶段综合反映的概括,是体现中药自身特点的重要方面。中药新药的治疗范围不仅要对应西医的病,也要针对中医的证。鉴于目前对“证”的认识水平及动物模型所限,临床证侯选择及疗效评价也具相当的难度。因此,能否根据组方特点合理制定中医证型是中药新药临床研究的重要环节。有的研制者,在制定证型时不是根据自身的处方特点,而是根据中药新药临床研究指导原则或教科书等生搬硬套,使得所拟证型与自身的组方不合拍,以至临床研究的证型制定不合理而降低了临床疗效。还有部分有效成分制剂,其治疗的作用点应针对疾病的病因或某一指标设计,若再设计中医证型则较为牵强或无理论
15、依据。因此,在制定证型时,首先不应拘泥于任何标准,应根据临床应用的实际经验及前期研究结果,分析自身组方特点来制定。其次,若发现以往证型制定不合理时,应予以及时纠正。另外,对于难以确定证型的有效成分等制剂,必要时应在期临床试验中进行证型的探索性研究。综上,临床前有效性评价对制定临床研究方案的指导作用不容忽视。但因中药新药,尤其是复方制剂作用多系统、多环节、起效缓慢作用温和,以及针对机体不同“证”的状态具有不同特性的作用特点,其有效性评价体系尚存在许多函待解决的问题。但只有认清并逐步解决中药临床前有效性评价及临床疗效评价各个环节所存在的问题,才能科学、客观地回答“中药的有效性”这一具有挑战性的命题。也只有解决了中药临床疗效评价问题,才能推动中医药学的发展,促进中医药走向世界。资任编辑刘砚 上接第页恤兀,一鳍,一腼肠陇岁沂反沁“心声 认心啼咭及。阳化人及禽如翻石减讹以如落心,一决几耐加”勿,叨矛甲灿“,俪饭内,加即山叨倪衍记加一,昭丽,比一卿,花朋,门玩,姆画声喇,刀曲帅,倒比,罗,丽、公斗唱,姗创任,二初访,倒阮,户州,记,朋比吐川叮如,汕尹此一卿”资任编辑刘砚
