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1、基 層 醫 學 第二十二卷第八期 醫學新知290益生菌的臨床應用現況陳建甫1 徐美菁2 謝昌成3 吳克恭4前言目 前 臺 灣 坊 間 有 很 多 益 生 菌(probiotics)的廣告，強調改善腸道生態、治療過敏的療效。這個健康食品每年數十億的大餅，引起各方的搶食大戰。做為醫療從業者的我們，是否有能力從中得到一些啟發，或者進一步提供民眾正確的醫療建議，這個近年來最熱門的健康食品- 益 生 菌 。 人 體 全 身 皮 膚 、 消 化 腸 胃道、上呼吸道覆滿了細菌。包括了正常菌叢及移生致病菌。腸道中以Lactobacillus spp.、Bacteroides、Bifidobacteria sp
2、p等厭氧菌最多，其次為Enterobacteriaceae spp.等腸內桿菌屬、Enterococci、S. a u r e u s等，有將近100多種的正常菌叢。其中L a c t o b a c i l l u s s p e c i e s和 Bifidobacterium species兩大類為益生菌，能夠與致病菌競爭。近年來，益生菌在預防與治療感染性疾病和過敏性疾病的研究，獲得不錯的成果。越來越多的研究顯示：益生菌可以預防嬰兒腹瀉及發燒，而且有預防或治療與食物過敏相關的異位性皮膚炎效力。由這些發現，讓我們對於細菌生態平衡及細菌間互相制衡，更加重視。極可能的假設：益生菌主要的影響是與
3、腸道有關的疾病。腸道正常菌新 生 兒 在 子 宮 時 是 處 於 無 菌 環境，胎便也是無菌。出生後接觸產道，餵食，呼吸，環境時才接觸到細菌。出生二至三天後，全身皮膚、消化腸胃道、上呼吸道已覆蓋了正常的菌叢。腸道中以Lactobacillus spp., Bacteroides, Bifidobacteria spp等厭氧菌最多，其次為Enterobacteriaceae spp.等腸內桿菌屬、Enterococci, S. aureus等，有將近100多種的正常菌叢。在糞便中之正常菌叢，Lactobacillus等厭氧菌最多約佔1011/g ，其次為大腸桿菌等腸內桿菌屬為108/g，其他為腸
4、球菌(Enterococcus) S. aureus等約105/g。腸道微生物是人類一生中，最大的微生物暴露源。也是新生兒，最初及最重要的微生物暴露源。出生後幾週，微生物大量的增加。喝母乳的嬰兒，腸道移生菌中，Bifidobacteria較多， Clostridium較少；而喝配方奶粉的嬰兒有1 佛教大林慈濟綜合醫院 小兒過敏科主任 2 佛教大林慈濟綜合醫院 前院長室專員 3 佛教大林慈濟綜合醫院 家庭醫學科住院醫師 4 台北榮民總醫院 小兒感染科主任 關鍵字: probiotics, Lactobacillus, Bifidobacterium, allergic diseases基 層 醫
5、 學 第二十二卷第八期 醫學新知291較多的Lactobacilli, Bacteroides與Clostridium，及較少的Bifidobacterium。當開始餵食副食品後，兩者皆以Bacteroides與革蘭氏陽性厭氧球菌為主。直到二歲，其腸道菌叢生態才像成人般穩定，革蘭氏陰性厭氧菌的數目會增加到成人的狀態。腸道微生物菌叢，可以刺激局部及全身的免疫反應，使腸道免疫系統成熟，從新生兒開始並持續終生。包括免疫球蛋白的產生、食物過敏的口服耐受性等。其中，Bifidobacteria是腸道健康的最重要指標菌。何謂益生菌就是可以和人體共生，而對宿主產生益處的的細菌。於1965年首次由Lilly及
6、Stillwell提出。益生菌(probiotics)是從希臘字所衍生出來，字義是“for life“為生活。益生菌是活的微生物，普遍存在於人類的腸道中，屬於人體的正常菌叢，沒有致病性或致病性低，能夠抵抗消化系統，與致病菌競爭，改善腸道菌叢的平衡，有益宿主的健康。人體實驗已證實，嬰兒越早使用益生菌，愈能改變腸道菌叢生態。而成人效果則不彰。益生菌的種類有效益的益生菌，應該具備有幾項特點。最好來自於人類，無致病性、能人為處理及培養，抵抗胃液及膽汁，可移生長期存活於腸道，可以有多重機制來對抗致病菌，及不受抗生素影響。最常被應用的微生物，來自於健康人體的腸道菌種 ， 或 發 酵 乳 製 品 。 包 括
7、 乳 酸 桿 菌(Lactobacillus species)和比菲德氏菌(Bifidobacterium species) 即通稱B菌的兩大 類 。 乳 酸 桿 菌 有 嗜 酸 乳 桿 菌（Lactobacillus acidophilus）即通稱的A菌, L.casei, L.reuteri, L.bulgaricus, L.plantarum, L.johnsonii, L.lactis等。比菲德氏菌有B.bifidum, B.longum, B.breve, B.infantis, B.lactis, B.adolescentis等。其他也有應用到Bacillus cereus, Es
8、cherichia c o l, S a c c h a r o m y c e s c e r e v i s i a e Enterococcus faecalis, Streptococcus thermophilus等。但須注意其致病性及安全性，是否會移轉抗藥性或在免疫不全的人 身 上 產 生 敗 血 症 ， 特 別 是Enterococcus。目前在兒童及成人，最被廣 泛 研 究 的 是 凱 氏 乳 酸 桿 菌（Lactobacillus casei），即通稱的C菌，為變異型Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) 的變異株。益生菌和感染的關係益生菌在預防與治
9、療感染性疾病的研究，已獲得不錯的成果。例如用LGG治療由輪狀病毒引起的急性腸炎，可以增進抗病毒的specific antibody產生。用Lactobacillus 和Bifidobacterium來治療及預防抗生素引起的C. difficile腸炎。但臨床( in vivo) 研究仍然較少。在體外(in vitro )研究發現，不同的益生菌對於不同致病原，如H. pylori, Salmonella與E. coli等有專一性。而有關疫苗及預防性病的研究仍在進行中。基 層 醫 學 第二十二卷第八期 醫學新知292益生菌和過敏性疾病的關係過敏性疾病(allergic diseases)是一種與遺
10、傳和環境有關的慢性發炎反應。主要包 括 ： 氣 喘 ， 臺 灣 兒 童 罹 病 率 約8-10%，過敏性鼻炎約30-40%，過敏性結膜炎，異位性皮膚炎約 4-6%，過敏性腸炎及蕁麻疹。過敏性疾病是兒童時期及青少年時期最常見的慢性疾病。研究發現 ： 如 果 嬰 兒 早 期 糞 便 缺 乏Bifidobacteria，發展過敏性疾病的機會，將會提高。瑞典2001年有一追蹤至兩歲的研究顯示，後來產生異位性皮膚炎的患者，嬰兒期六個月大時，糞便中有意義較高的金黃色葡萄球菌數量，和一歲內有較低的Bifidobacterium數量。日本2003年有一研究顯示，異位性皮膚炎的患者，糞便中有意義較高的金黃色葡萄
11、球菌數量，和較低的Bifidobacterium數量。而且異位性皮膚炎越嚴重，Bifidobacterium數量越低。另有研究發現，二到十二歲的小孩，發生異位性皮膚炎的機會愈高或愈嚴重，則糞便中的Bifidobacteria愈少。Bifidobacteria的組成也會改變，如B. a d o l e s c e n t i s增加而B. b i f i d u m減少。Bifidobacteria在腸道黏膜的附著性也會降低，及IL-10的產生也會降低。但在過敏性氣管疾病的小孩，沒有發現這種現象。所以，腸道中，金黃色葡萄球菌及益生菌在異位性皮膚炎的發生及惡化，可能扮演一定的角色。益生菌在過敏性疾
12、病的治療有數個研究顯示，孕婦生產前二至四週，及產後哺乳期間，服用益生菌LGG直到三至六個月大。可以降低幼兒二歲或四歲以前，罹患異位性皮膚炎的機會及降低氣管發炎。但對過敏性鼻炎及氣喘的預防，沒有直接幫助。直接餵食含LGG奶粉的嬰兒，可以降低異位性皮膚炎發生率；而母親服用LGG而哺育母乳的 嬰 兒 比 直 接 餵 食 含 L G G 奶 粉 的 嬰兒，更能降低一倍的異位性皮膚炎發生率，但目前機制仍不清楚。有多個研究顯示，益生菌LGG可以改善嬰幼兒異位性皮膚炎。益生菌可以改善有食物過敏的異位性皮膚炎，但是否能藉由降低腸胃道滲透性而改善食物過敏，目前仍未確定。益生菌是否能治療過敏性鼻炎，很多的研究報告
13、結果不盡相同，但設計最好的研究顯示沒有療效，而對於氣喘也沒證實療效。 活性機制至今，益生菌保護與治療的主要機制，還不清楚。有多個假設機轉，主要是益生菌，利用細菌之間的干擾競爭，減少致病菌的效力；以及全身或腸道免疫調節及增進。例如，LGG和 L. plantarum 競爭抑制enteropathogenic E. coli 0157H7 附著HT-29 human colonic cancer cells。其他包括促進維生素合成（Vit B群及Vit K）、降低腸道酸鹼值、產生抗菌物質、誘發免疫反應活性、增進抗病毒的基 層 醫 學 第二十二卷第八期 醫學新知293specific antibod
14、y產生、改變過敏原的抗原性，降低過敏反應的程度等。Mucosa-associated lactobacilli (主要L. paracasei) 可以刺激活性IL-12, 增進cell-mediated 免疫反應，調降Th-2 免疫反應，減少IL-4 和 IgE。這個發現. 對於解釋益生菌在預防過敏方面有所助益。結論與展望目前益生菌的研究，因為益生菌株的品種、給予的劑量及途徑、研究病患之間的差異，不同菌株的效力還未建立，並非每一株益生菌皆具有效力，需要分別進行臨床實驗，所以評估困難。對於益生菌作用機制也尚未明瞭。益生菌在預防與治療感染性疾病和過敏性疾病的研究，已獲得不錯的成果。越來越多的研究顯
15、示：益生菌可以預防嬰兒腹瀉及發燒但無法防止呼吸道感染。益生菌治療異位性皮膚炎的角色，限制在年輕患童皮膚炎及食物過敏的改善，但在預防異位性皮膚炎發生方面，還有進一步發展的空間。但對於過敏性氣管疾病方面，如過敏性鼻結膜炎及氣喘，則沒有臨床效益。雖然多篇研究已支持益生菌有預防或治療異位性皮膚炎患童的效力，可以改善患異位性皮膚炎嬰兒腸子發炎及滲透，穩定腸內微生物組成，年齡愈小效果愈好，可能可以改善緩解食物過敏及改善腸道過敏疾病，但是否有臨床意義還不很清楚。未來值得我們更進一步研究。參考資料 1. 鍾清如、林明瀅：人體各部位存在之微生物簡 介。院內感染控制雜誌2001；08：248-56。 2. Bac
16、khed F, Ley RE, Sonnenburg JL et al: Host- bacterial mutualism in the human intestine. Science 2005; 307:1915-20. 3. Boyle RJ, Robins-Browne RM, Tang ML: Probiotic use in clinical practice: what are the risks? Am J Clin Nutr 2006;83:1256-64. 4. Allen SJ, Okoko B, Martinez E et al: Probiotics for treating infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2004;2:CD003048. 5. Bjorksten B, Sepp E, Julge K et al: Allergy development and the intestinal microflora during the first year o
