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1、 病毒的感染与免疫第一节 病毒的致病作用一、病毒感染的传播方式n水平传播(horizontal transmission)l病毒在人群中传播l病毒从动物到动物再到人传播经破损的皮肤、黏膜(眼、呼吸道、消化道或泌尿道)直接进入血液循环(输血、机械损伤、昆虫叮咬等)n垂直传播(vertical transmission)l病毒由宿主的亲代传给子代的传播方式母体的病毒经胎盘或产道传播给子代母体的病毒经产后哺乳传播给子代病毒基因经生殖细胞的遗传等二、病毒感染的致病机制n病毒对宿主细胞的致病作用n病毒对机体的致病作用l病毒的直接作用-对组织器官的亲嗜性与损伤l病毒感染的免疫病理作用-诱发免疫应答损伤机体
2、l病毒的免疫逃逸-逃避免疫防御、防止免疫激活或阻止免 疫应答的发生（一）病毒对宿主细胞的致病作用n杀细胞效应(cytocidal effect)l杀细胞性感染(cytocidal infection)：细胞被裂解死亡主要见于无包膜、杀伤性强的病毒病毒增殖过程中阻断细胞核酸与蛋白质的合成，使细胞新陈代谢功能 紊乱，造成细胞病变与死亡病毒大量复制，细胞核、细胞膜、内质网、线粒体被损伤，细胞裂解 死亡病毒衣壳蛋白直接杀伤宿主细胞l致细胞病变作用(cytopathic effect, CPE)体外试验：细胞变圆、坏死，从瓶壁脱落等n稳定状态感染(steady state infection)l常见于有
3、包膜病毒l病毒在宿主细胞内增殖过程中，不阻碍细胞代谢，不破坏溶酶体膜， 以出芽方式释放子代，其过程缓慢，不会使细胞立即溶解死亡细胞融合病毒扩散的方式之一促使细胞释放溶酶体酶结果：多核巨细胞、合胞体细胞表面出现病毒基因编码的抗原成为细胞免疫攻击的靶细胞n包涵体形成l包涵体(inclusion body)：受病毒感染的细胞内，用光镜可看到与正常 细胞结构和着色不同的圆形或椭圆形斑块病毒颗粒的聚集体病毒增殖留下的痕迹病毒感染引起的细胞反应物细胞质内(痘病毒、狂犬病病毒、RSV)/细胞核内(HSV、CMV、腺病毒 )/两者都有(麻疹病毒)嗜酸性/嗜碱性n细胞凋亡(apoptosis)l促进病毒释放、但
4、也限制了细胞生产的病毒体的数量n基因整合与细胞转化l细胞转化：增殖变快，失去细胞间接触抑制；与肿瘤形成密切相关基因整合逆转录病毒HBV（乙肝病毒，逆转录DNA病毒）由病毒蛋白诱导发生（二）病毒感染的免疫病理作用n抗体介导的免疫病理作用l细胞表面出现病毒基因编码的抗原-型超敏反应l病毒抗原-抗体复合物-型超敏反应n细胞介导的免疫病理作用l细胞内寄生-型超敏反应l病毒蛋白与宿主蛋白存在共同抗原决定簇-自身免疫性疾病n致炎性细胞因子的病理作用l休克、DIC、恶病质等n免疫抑制作用（三）病毒的免疫逃逸常见病毒免疫逃避机制常见病毒免疫逃避机制(viral mechanisms of escape of
5、immune responses)(viral mechanisms of escape of immune responses)免疫逃避机制免疫逃避机制病毒举例及作用方式病毒举例及作用方式细胞内寄生细胞内寄生所有病毒皆为严格细胞内寄生，通过逃避抗体、补体及药物所有病毒皆为严格细胞内寄生，通过逃避抗体、补体及药物 作用而发挥逃避免疫机制的作用作用而发挥逃避免疫机制的作用抗原变异抗原变异HIVHIV、甲型流感病毒高频率的抗原变异使得免疫应答滞后、甲型流感病毒高频率的抗原变异使得免疫应答滞后抗原结构复杂抗原结构复杂鼻病毒、柯萨奇病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、ECHOECHO病毒等型别多，抗原多态性致使
6、病毒等型别多，抗原多态性致使 免疫应答不力免疫应答不力损伤免疫细胞损伤免疫细胞HIVHIV、EBEB病毒、麻疹病毒等可在病毒、麻疹病毒等可在T T或或B B细胞内寄生并导致宿主细胞内寄生并导致宿主 细胞死亡细胞死亡降低抗原表达降低抗原表达腺病毒、腺病毒、CMVCMV可抑制可抑制MHC-MHC-转录、表达转录、表达病毒的免疫增强作用病毒的免疫增强作用登革病毒以及其他黄病毒再次感染，因机体内预先存在或经登革病毒以及其他黄病毒再次感染，因机体内预先存在或经 胎盘获得中和抗体能促进游离的病毒进入单核细胞内，并大胎盘获得中和抗体能促进游离的病毒进入单核细胞内，并大 量增殖，导致病毒血症及病毒量增殖，导致
7、病毒血症及病毒- -抗体复合物形成，继之大量细抗体复合物形成，继之大量细 胞因子及血管活性因子释放，导致登革休克综合征胞因子及血管活性因子释放，导致登革休克综合征三、病毒感染类型n在机体内播散程度l局部感染l全身感染n有无临床症状l隐性感染l显性感染n感染的过程及滞留的时间l急性感染l持续性感染潜伏感染慢性感染慢发病毒感染n宿主l基因背景l免疫状态l年龄l个体的一般健康状况n病毒l病毒株l病毒剂量l感染途径n其他影响免疫应答的 因素l局部感染(local infection)/表面感染(superficial infection)病毒侵入机体后，只在入侵部位感染细胞局部播散l全身感染(syst
8、emic infection)从入侵部位局部增殖经血流或神经系统向全身或远离入侵 部位的器官播散病毒血症(viremia)：病毒进入机体血液l隐性病毒感染(inapparent viral infection)/亚临床感染 (subclinical viral infection)病毒进入机体不引起临床症状 的感染病毒携带者(viral carrier)-重要 的传染源l显性病毒感染(apparent viral infection)/临床感染(clinical viral infection)病毒感染后出现临床症状和体 征各种主要病毒感染的发病各种主要病毒感染的发病( (显性感染显性感染)
9、)率率病毒病毒发病发病( (显性感染显性感染) )率率天花病毒、麻疹病毒、天花病毒、麻疹病毒、 VZVVZV100%100%流感病毒流感病毒甲型和新亚型流感病毒甲型和新亚型流感病毒 发病率高发病率高腮腺炎病毒腮腺炎病毒80%80%风疹病毒风疹病毒60%70%60%70%狂犬病病毒狂犬病病毒30%100%30%100%HSVHSV潜伏感染潜伏感染HIVHIV10%15%10%15%EBVEBV10%10%初感染年龄组初感染年龄组HAVHAV5%5%HBVHBV2%3%2%3%脊髓灰质炎病毒脊髓灰质炎病毒1%1%流行性乙型脑炎病毒流行性乙型脑炎病毒0.33%0.33%l急性病毒感染(acute v
10、iral infection)潜伏期短，发病急，病程数日至数周，病后常获得适应性免疫l持续性病毒感染(persistent viral infection)病毒在机体内持续存在数月至数年；有症状/无症状形成因素机体免疫功能弱，无力完全清除病毒，病毒在体内可长期存留病毒存在于受保护的部位，可逃避宿主的免疫作用某些病毒的抗原性太弱，机体难以产生免疫应答将其清除有些病毒在感染过程中产生缺损性干扰颗粒，干扰病毒增殖，因而改 变了病毒感染过程，形成持续性感染病毒基因整合在宿主细胞的基因组中，长期与宿主细胞共存l持续性病毒感染3种类型潜伏感染(latent infection)病毒在显性或隐性感染后，病毒
11、基因存在细胞内，有的病毒潜伏于某些 组织器官内而不复制一定条件下(机体免疫力下降)，病毒被激活又开始复制，使疾病复发慢性感染(chronic infection)病毒在显性或隐性感染后未完全清除，血中可持续检测出病毒可经输血、注射而传播慢发病毒感染(slow virus infection)慢性发展进行性加重的病毒感染HIV、狂犬病病毒四、病毒与肿瘤n许多病毒与人类肿瘤发生有着密切联系l已经肯定HPV-乳头瘤人类嗜T细胞病毒-人T细胞白血病l密切相关、但尚未肯定HBV、HCV-原发性肝癌EBV-鼻咽癌、淋巴瘤HPV、HSV-2-宫颈癌HHV-8-Kaposi肉瘤第二节 抗病毒免疫一、固有免疫n
12、抗病毒固有免疫是针对病毒感染的第一道防线先天不感受性：细胞膜上有无病毒受体屏障作用：血脑屏障、胎盘屏障干扰素细胞因子巨噬细胞NK细胞干扰素(interferon, IFN)n病毒或其他IFN诱生剂刺激人或动物细胞 所产生的一种糖蛋白，具有抗病毒、抗肿 瘤及免疫调节等多种生物学活性l病毒、细菌内毒素、人工合成的dsRNA等l抑制病毒而不能杀病毒l巨噬细胞、淋巴细胞、体细胞lIFN-：人白细胞lIFN-：人成纤维细胞nIFN-：T细胞、NK细胞-型干扰素 抗病毒作用型干扰素 免疫调节作用n抗病毒活性lIFN不能直接抗病毒，而是通过诱导细胞合成抗病毒蛋白发挥效应抗病毒蛋白(antiviral pro
13、tein, AVP) 一种酶类，作用无特异性l间接性、广谱性、相对的种属特异性l早期中断病毒复制，限制感染扩散n免疫调节作用n抗肿瘤活性二、适应性免疫n病毒抗原的加工与递呈lMHC类分子递呈途径lMHC类分子递呈途径n体液免疫中和抗体：封闭与细胞结合的表位/改变病毒表面构型，阻止吸 附。不能直接灭活病毒，而是形成复合物被巨噬细胞清除。血凝抑制抗体：含有血凝素的病毒补体结合抗体:调理作用n细胞免疫lCTL：细胞裂解、细胞凋亡lCD4+Th1细胞：释放多种细胞因子，发挥细胞免疫效应抗病毒免疫除具有抗菌免疫的共性外，还有其特殊性：免疫因素免疫因素免疫机制免疫机制巨噬细胞巨噬细胞可滤过血液中病毒颗粒，
14、使被调理的病毒颗粒灭活，将病毒可滤过血液中病毒颗粒，使被调理的病毒颗粒灭活，将病毒 抗原提呈给抗原提呈给T T细胞细胞IFNIFN诱导细胞产生抗病毒蛋白，抑制病毒复制，在病毒感染早期诱导细胞产生抗病毒蛋白，抑制病毒复制，在病毒感染早期 起作用起作用NKNK细胞细胞释放释放TFN-TFN- 、TFNTFN - -和和IFN-IFN- ，非特异性杀伤病毒感染的靶细胞，非特异性杀伤病毒感染的靶细胞 ，在感染早期发挥作用，在感染早期发挥作用抗体抗体中和抗体能阻止病毒吸附、有调理作用，主要对细胞外游离中和抗体能阻止病毒吸附、有调理作用，主要对细胞外游离 的病毒起作用的病毒起作用T T细胞细胞其中其中Th1Th1细胞反应比细胞反应比Th2Th2更重要。更重要。CTLCTL能同靶细胞表面的病毒能同靶细胞表面的病毒 抗原反应，杀伤靶细胞，清除细胞内病毒抗原反应，杀伤靶细胞，清除细胞内病毒（三）抗病毒免疫持续时间n有病毒血症的全身性病毒感染l水痘、天花、腮腺炎、麻疹、脊髓灰质炎等：免疫牢固、持续较 久n局限于局部或黏膜表面的病毒感染l鼻病毒：可多次感染n只有单一血清型的病毒感染l乙型脑炎病毒：免疫牢固，持续时间长n血清型别多的病毒感染l鼻病毒n易发生抗原变异的病毒感染l流感病毒：短暂免疫
