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1、? ? ? ? ? ?特应性皮炎小鼠模型研究进展? ? ? （天津医科大学总医院皮肤科， 天津 ?）?特应性皮炎? ? ? ?是一种慢性、 复发性、 炎症性皮肤病， 多数伴瘙痒?。发达国家发病率较高， 近年来我国的发病率也明显上升?。? 的发生与皮肤屏障功能障碍、异常的免疫机制、 及 金黄色葡萄球菌感染等多种内外因素相关?， 研究 表明， 丝聚合蛋白基因突变是 ? 产生的先决条件，大多数欧洲 ? 患者染色体有丝聚合蛋白基因突 变， 导致皮肤屏障功能异常?。为进一步研究 ? 的 发病机制， 开发更好的临床治疗方案， 动物实验成为 研究 ? 必不可少的方式， 常用的动物有小鼠、 大鼠、豚鼠等， 其
2、中小鼠由于价格低廉、 容易购得、 喂养条 件较低、 模型较接近人类， 成为研究 ? 发病机制常 用的动物模型。以下为几种常用的小鼠模型。? ? ? ? 转基因小鼠 ? 模型研究发现 ?转基因小鼠在几个月时便可自发出现皮肤干燥、 丘 疹、 结痂、 苔癣样变、 伴剧烈瘙痒。皮肤病理早期表现为角化过度， 晚期可出现角化不全。免疫病理显 示 ? 型细胞因子首先升高引起 ? 的初期表现，随后 ? 型细胞因子升高参与了 ? 的进展期， 且 ? 转基因小鼠皮肤屏障功能受损， 金葡菌感染率增加?。 ? 转基因小鼠 ? 模型? 是一种 促炎因子，促进肥大细胞等分泌 ? 细胞因子， 有研究发现角质形成细胞表达的
3、? 导入 ? 小鼠产生 ? 小鼠，该小鼠过度表达 ?。 将 ? 基因导入 ? 小鼠产生 ? 小鼠， 该小鼠过度表达 ?。 虽然两种小鼠血清 ?、 组胺均升高， 但 ? 小鼠未出现皮炎?。 ? 转基因小鼠 ? 模型? 是 ? 细胞产生的一种细胞因子，在 ? 患者皮损处 ? 呈高表达。? 可以通过激活嗜酸性粒细胞诱 导小鼠产生 ? 皮损。将 ? 基因导入小鼠产生? 小鼠， 该小鼠于 ? 周左右出现瘙痒、 红斑、 丘 疹、 结痂等 ? 表现， ? 个月反应最明显。但是这种变化不依赖 ? 以及 ? 细胞。为我们研究 ? 开发 了一个新思路?。 ?人类转脂蛋白 ? （?） 转基因小鼠 ? 模型报道称将
4、? 基因转入小鼠形成的? 小鼠， 随着胎龄的增长可自发出现皮肤结 痂、 瘙痒、 苔癣样变等 ? 样皮损， 伴血清 ? 升高、 嗜酸性粒细胞等炎性细胞浸润。其机制可能是? 影响表皮脂代谢， 使皮肤屏障功能受损?。 使用一些改善皮肤屏障功能的药物， 可减轻皮肤的炎 症状态。 ? 转基因小鼠模型? 在变态反应性疾病中高表达， 研究显示 ? 高表达的 ? 转 基因小鼠第 ? 周出现红斑、 干燥等轻度 ? 样皮损，? 周加重。 病理显示棘层肥厚。 血清 ? 升高， ?型细胞因子占优势?。另一项研究表明 ? 基 因缺失小鼠通过诱导 ? 高表达造成小鼠 ? 样皮损?。 ?（激肽释放酶 ?）转基因小鼠 ? 模
5、型? 属于丝氨酸蛋白酶家族， 研究发现 ? 转基因小鼠第 ? 周出现红斑、 结痂等 ? 样皮损， 病理显示角化过度。第 ? 周皮损呈进展期表现， 瘙痒 越来越重， 使用抗组胺药物几乎没有效果?。 进一步 研究发现 ? 可能通过破坏皮肤屏障功能导致? 样皮损?。 ? （半胱胺酸蛋白酶组织蛋白酶 ?） 过表达 转基因小鼠 ? 模型? 是一种与瘙痒症状有关的蛋白酶激活受体，参与体内配体?受体信号级 联反应。 有研究表明， ? 过表达的 ? 小鼠可发生 ? 型细胞因子升高为主的慢性 ?。 ? ? ? 基因缺陷小鼠 ? 模型? 基因是 一种表达于淋巴细胞、 树突状细胞， 与应激等相关 的基因， 属核因子
6、家族。? 基因缺陷小鼠可自发 产生 ? 样皮损， 皮肤红斑、 结痂。病理显示角质层天津医科大学学报 ? ? ? ? ?第 ? 卷 ? 期 ? 年 ? 月? ? ? ? ? ?肥厚， 嗜酸性粒细胞等炎性细胞增多， 血清 ? 增 高， 但不伴瘙痒?。该基因缺陷小鼠与缺乏外周 ?淋巴细胞的? 转基因小鼠杂交， 可明显减轻皮肤 的炎症反应。 由此可推测， ? 基因通过 ? 淋巴细胞 发挥作用。? 缺乏小鼠 ? 模型? 是存在于免疫 系统中的一种蛋白酶， 敲除 ? 基因的 ? 小 鼠可自发出现皮肤干燥、 脱毛、 湿疹样变等 ? 样皮损， 血清 ? 升高， ?、 ? 等 ? 细胞因子升 高， 金黄色葡萄球
7、菌感染率增加， 研究发现 ? 主要通过调节巨噬细胞功能发挥作用?。 ? （信号转导和转录激活因子） 缺失小鼠? 模型? 是 ?、 ? 的激活因子。研究 发现敲除 ? 基因的 ? 小鼠可出现非 ?增高型 ? 样皮损。 表现为血清 ?、 ? 增高。 另一项研究中对 ? 转基因小鼠使用抑制 ?的药物， ? 样皮损明显见好?。可见， ? 可由? ? 介导。 ? 基因敲除小鼠 ? 模型? 是一 种抑制炎症因子的细胞因子， 敲除 ? 基因的小 鼠表现出更严重的 ? 样皮损。提示 ? 可作为研究 ? 治疗药物的一个出发点。? 可通过抑 制 ? 细胞释放炎症因子来抑制免疫反应?。? ? ? ? 小鼠 ? 模型
8、? 小鼠由日本 学者近藤恭司于 ? 年用 ? 宠物鼠培育形成 的?， 该鼠可在普通饲养环境下自发出现角质层增厚、 淋巴细胞等免疫细胞浸润等 ? 样表现， 是目前 认为最好的自发性 ? 小鼠模型之一。但由于费用较高， 该模型没有被广泛应用?。 ?无毛型?小鼠 ? 模型? 小鼠是日本东京中央实验动物研究所培育出的在 自然条件下可以自发产生 ? 的一种小鼠?。进一 步研究血清中 ?、 ? 水平升高， 肥大细胞、 ?细胞水平也升高， 且搔抓行为进行性加重。但是目 前， 该小鼠还不是研究 ? 最首选的模型， 只适合金 黄色葡萄球菌致敏的 ? 模型。 ? 小鼠模型由 ? 等?在 ? 年 培育的一种小鼠，
9、可表现出瘙痒、 渗出、 脱毛等表现，且伴血清 ? 水平升高，但缺乏经典人类 ? 组织 学特征。 ?鳞尾鼠模型该小鼠由自然突变而来， 伴丝 聚合蛋白基因表达异常，导致皮肤屏障功能受损， 于第 ? 周自发出现 ? 样皮肤， 以 ? 型细胞因子 增高为主， 伴血清 ? 升高， 之后呈进展期， 于第 ?周皮损表现最突出?。 ? ? 是一种半抗原， 与皮肤表面蛋白结合形成抗原?， 激活 ? 淋巴细胞 形成致敏 ? 淋巴细胞， 当 ? 再次进入时可与致 敏 ? 淋巴细胞结合，使 ? 小鼠出现 ? 样皮损?， 一般以丙酮?橄榄油 （?） 作为溶剂配制而成， 浓度为 ?、 ?， 大约用药后 ? 周左右出现 ?
10、 样皮损?， 因为造模简单、 可重复性强临床较为常用。 ? ? ? 年发现的一种造模方法，将去毛的 ? 等小鼠在胶带反复粘几次后 用含 ? 的纱布接触致敏?， 可出现表皮增厚、 淋巴细胞浸润、 ? 型细胞因子增加为主的 ?。后来发现， 经腹腔注射结合局部致敏， 效果更好。? 年，有学者用重组螨变应原诱 导 ? 小鼠，可产生 ? 型细胞因子增高型?。 ? 年， 有人用尘螨提取物刺激 ? 小鼠， 产生淋巴细胞等浸润表现?。 ? 患者较普通人更容易感染金葡 菌，皮损处的大多数金葡菌可产生具有超抗原特性 的外毒素， 只需要超低浓度便可引起致敏反应。 有人 将外毒素致敏皮肤， 可引起皮肤 ?型炎症反应，
11、 类似 ?。?研究发现用花生或牛奶与佐剂霍乱菌 素混合给雌性 ? 灌胃，可使小鼠皮肤致敏， 出现淋巴细胞、 嗜酸性粒细胞等增多， 类似于人的? 皮损。可以为研究 ? 提供一个新的模型?。?近年来为了更快、 更好地得到小 鼠 ? 模型，有研究者试着将两种不同的致敏原一起作用于同一小鼠。如 ? 与尘螨提取物一起致 敏小鼠。? 将尘螨提取物和葡萄球菌肠毒 素 ? 一起经皮肤致敏小鼠， 可产生伴血清 ? 增高 的 ? 样皮损。该方法具有广泛实用价值 。 ?综上所述， 不同途径以及不同种属建立的 ? 模型各有利弊， 基因修饰小鼠模型目的性强， 适用 于针对性研究， 但对技术要求高， 不可作为常用研 究方
12、法。 半抗原小鼠模型造模简单、 可重复性高是 常用的 ? 小鼠模型之一。? 小鼠基因纯，昆明小鼠饲养条件简单是 ? 模型常用的小鼠， 但这两种小鼠模型的病理特征不明显。自发性模 型特征性强， 但价格高不易获得。 其它现有模型也 均存在缺点，希望未来能有更好的方式来诱导小 鼠产生 ? 模型， 为 ? 的发病机制及治疗开发新 途径。第 ? 卷天津医科大学学报? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?， ? ? ? ?， ?， ?： ?林颖?陈达灿?陈淑慧?等?特应性皮炎皮损处金黄色葡萄球菌定植情况和药敏分析? 广东医学? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
