·讲座·肺孢子菌的新命名李 丹 卢洪洲作者单位:上海市(复旦大学附属)公共卫生中心,上海201508;复旦大学附属华山医院,上海200040通讯作者:卢洪洲,E2mail :luhongzhou @ 肺孢子菌可以在免疫低下人群如人类免疫缺陷 病毒(HIV)感染者、 器官移植或恶性肿瘤患者中引 起严重的肺部感染尤其在HIV感染人群中肺孢 子菌感染是最常见的机会性感染由于肺孢子菌没 有在体外获得成功培养,因此,对该微生物的认识较为缓慢最初,肺孢子菌被认为是原虫的1个种 近20年来,随着分子生物学技术、 免疫学技术的应 用,发现肺孢子菌表现出许多真菌的特征,具有基因 多样性和种属特异性,能在动物之间传播,在免疫受 到轻度抑制的患者体内发生定植,在儿童时期可以 引起潜伏感染,当再次激活后可造成临床病理状态近年来,有学者将引起感染人的肺孢子菌重新命名 为Pneumocystis jirovecii本文将近年来关于肺孢子 菌的研究进展及重新命名的理论基础作一介绍原虫还是真菌1909年Chagas和Carinii从豚鼠肺中发现了一 个新的物种 — — — 肺孢子虫,但将其误认为是枯氏锥 虫(Trypanosoma cruzi)的一种形态学类型。
1912年Delanoe夫妇明确了该虫种并非锥虫,而是一种新的 病原体,为纪念Carinii学者而将其命名为卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)19世纪80年代以前,尽管有研究人员指出肺 孢子虫在形态学上具备真菌的一些特征,但普遍将 其归为原虫,主要依据有:① 有类似原虫的微生物形 态和宿主病理改变;② 缺乏真菌的一些表型特征,尤其是在真菌培养基上不能持续生长;③ 在形态学上 具有典型的原虫特征,有包囊和滋养体2种虫体形 态;④抗真菌药物如两性霉素B治疗无效;⑤抗原 虫药物喷他脒、 复方磺胺甲 唑治疗有效1988年Edman等对该病原体高度保守的16S rRNA编码基因进行分析,发现肺孢子虫的核酸序列与酿酒酵母 同源性很高此后,通过分子进化树分析,认为肺孢子虫是真菌中独立的一个菌属,同源性介于子囊菌和担子菌之间;而且,真菌生活周期所必需的一些功能蛋白的编码基因在肺囊虫中也被相继克隆,如二氢叶酸还原酶、 胸腺嘧啶合成酶、 真菌延长因子3等这些结果从基因水平和蛋白水平都支持肺孢子虫归属于真菌的学说,并就此更名为肺孢子菌近年来,以遗传物质为基础的研究表明,肺孢子菌对于不同种宿主具有种特异性,比如大鼠不会感染小鼠来源的肺孢子菌。
但是,肺孢子菌在同一类宿主之间的反复传播会增强其致病性,这主要是因为肺孢子菌是一专性寄生菌,只有在宿主体内不断进化才能获得生存这些数据表明,人类肺孢子菌感染并不是人畜共患传染病感染人类的肺孢子菌同样具有遗传多样性,基因序列分析显示,至少有2种亚型以上的肺孢子菌可以造成人类肺孢子菌肺炎肺孢子菌如何感染人类以往趋向于用 “潜伏感染” 假说来解释肺孢子菌感染,即儿童时期感染的肺孢子菌以休眠状态潜伏在肺部,当机体在免疫抑制时病原体繁殖造成肺炎其依据主要有2点:一是在许多健康儿童体内检测出肺孢子菌抗体;二是肺孢子菌肺炎与免疫抑制状态密切相关但有不少学者对 “潜伏感染” 理论提出质疑:健康成人肺组织内并没有发现肺孢子菌;肺孢子菌也能感染免疫功能正常的个体,并能被免疫系统清除;动物模型(SCID)证实小鼠发生肺孢子菌肺炎后可以彻底清除肺孢子菌,以潜伏状态存在的病原体非常有限;在HIV感染人群中,无症状的肺孢子菌感染携带者并非常见这些质疑造成 “近期感染” 假说的提出,其主要支持点在于:同一患者在不同时期的肺孢子菌肺炎由不同基因型的肺孢子菌引起;肺孢子菌等位基因变异的形式与患者发病的地域有关,而与出生地无关。
此外支持 “近期感染” 假说的依据还有二氢叶酸合酶(DHPS ,磺胺类药物的一个作用位点)基因突变形式的地域分布以及在未接受磺胺类药物(复方磺胺甲 唑)预防的患者体内·03·微生物与感染2008年3月第3卷第1期 Journal of Microbes and Infection ,March 2008 ,Vol 3 ,No.1也能发现DHPS基因突变 由于肺孢子菌在体外不能培养,因此其传播途径不明确通过动物模型证实肺孢子菌在动物之间 可以通过空气传播,然而人感染肺孢子菌的传播途 径还不清楚在城市或医院周围环境中的空气样本 中证实有肺孢子菌的DNA序列,这说明人类之间的 传播可能是通过空气途径支持空气传播途径的依据还包括免疫抑制患者发生肺孢子菌肺炎的病例具 有聚集现象,医务工作者体内可以检测出与免疫抑 制患者体内同样的肺孢子菌DNA序列等定植和传染贮主分子生物学方法的应用使得肺孢子菌的检出率 大大提高,不仅在免疫抑制患者如HIV感染者、 长 期应用激素或免疫抑制剂的患者体内可以检测出肺 孢子菌DNA ,还可以在免疫功能正常的肺部疾患患 者或孕妇体内检出目前倾向于认为,在这些无症状感染者的呼吸道样本中检测出肺孢子菌DNA代 表病原体的定植。
有学者认为,这些感染者在肺孢 子菌的传播中起着重要作用,甚至有可能起着传染 贮主的作用为什么更改 “耶氏肺孢子菌” 名称1994年,根据肺孢子菌宿主特异性,采用三项 式命名法对各肺孢子菌予以新的名称,如感染人的 肺孢 子 菌 称 为Pneumocystis carinii f1sp1( formaespecialis)Hominis,感 染 大 鼠 的 肺 孢 子 菌 称 为Pneumocystis carinii f1sp1Carinii其中,f1sp1 是型的 含义因为当时各种肺孢子虫之间是否存在遗传差 异的实验数据不充分,各种肺孢子菌之间的差异暂 定为型间差异,它们都归属于卡氏肺孢子虫1999 年,Frenkel提出用二项式命名法来重新命名肺孢子 菌,感染人的肺孢子菌称为耶氏肺孢子菌以纪念最早研究人肺孢子菌的捷克科学家Otto Jírovec ,而感 染大鼠的肺孢子菌成为卡氏肺孢子菌这种命名于2001年在美国俄亥俄州召开的机会性原生生物国 际研讨会上得到与会专家的一致认可这种命名法则不仅代表了宿主的特异性,而且还显示了不同种 属肺孢子菌在DNA水平上的差异 “PCP” 代表PneumoCystis Pneumonia ,即各种肺孢子菌引起的肺炎 均可用 “PCP” 表示。
更改命名的一个重要原因是让 临床医生和患者明确人感染的肺孢子菌并不是来源 于动物,因此,即使更改了名称,但其临床疾病仍然 称为 “PCP” 小 结迄今为止,肺孢子菌新的命名方式以及归属于 真菌的分类还没有得到真菌分类学协会的正式认 可,对于是否有更换名称的必要仍然存在许多争议,但是,越来越多的证据支持并认可P1jiroveci的命 名方式新近出版的文献以及许多权威网站,包括CDC、NIH相关的网站,都开始使用新的命名参 考 文 献11Redhead SA ,Cushion MT,Frenkel JK,et al1Pneumocystis andTrypanosoma cruzi : nomenclature and typifications1J EukaryotMicrobiol ,2006 ,53:2～1121HughesWT1PneumocystiscariniiversusPneumocystisjirovecii (jiroveci) Frenkel1Clin Infect Dis ,2006 ,42:121121212; author reply 12122121431Miller R ,Huang L1Pneumocystis jirovecii infection1Thorax ,2004 ,59:731～73341Beard CB ,Roux P ,Nevez G,et al1Strain typing methods andmolecular epidemiology of Pneumocystis pneumonia1EmergInfect Dis ,2004 ,10:1729～173551SritangratanakulS,NuchprayoonS,NuchprayoonI1Pneumocystis pneumonia : an update1J Med Assoc Thai ,2004 ,87:S309～31761Albrecht H1PCP: What’s in a name ?AIDS Clin Care ,2003 ,2003:1al2721171Stringer JR , Beard CB , Miller RF , et al1A new name(Pneumocystis jiroveci) for Pneumocystisfrom humans1EmergInfect Dis ,2002 ,8:891～89681Hughes WT1Pneumocystis carinii vs1Pneumocystis jiroveci :Another Misnomer (Response to Stringer et al)1Emerg InfectDis ,2003 ,9:276～278(收稿日期:2006206219)·13·微生物与感染2008年3月第3卷第1期 Journal of Microbes and Infection ,March 2008 ,Vol 3 ,No.1。