中药制剂新技术研究进展 沈阳药科大学 唐星

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1、 内 容药物释放及吸收动力学重现性好；提高生物利用度，减小刺激性；可获得理想的释药速率，达到理想的疗效；增加药物稳定性，提高疗效，降低不良反应；工艺成熟，生产效率高，容易实现产业化。技术背景微粒型口服缓释制剂优势： 开发周期短 投入少 经济风险低 技术含量增加而附加价值显著提高膜控型缓释微粒在制备缓、控释制剂的技术中，包衣技术是最常用和最有效的方法之一。但是在实际生产过程中发现，膜控型缓释微丸存在明显的储存稳定性问题。膜控型缓释微粒主要表现：1药物分子可能与包衣液发生物理化学反应，在储存过程中药物的释药行为发生改变；2储存过程中由于水蒸气的作用，水溶性药物逐渐迁移至微丸表面导致溶出变快；3包衣

2、膜在储存过程中发生逐渐愈合作用(致药物释放变慢。膜控型缓释微粒长期储存导致的释放速度变慢已成为制约国内制药企业包衣缓释微丸产品质量的关键性问题。据统计，国内厂家现总共有 157种缓释胶囊产品，近 1/3的产品由于以上原因不能生产，造成了巨大的经济损失和资源浪费。膜控型缓释微粒隔离包衣修饰技术（ 1包衣微丸的后处理技术(包衣颗粒混合技术（ 本课题组提出以下三种解决方案：隔离包衣修饰技术水性包衣技术（如 末沉积包衣技术（如滑石粉）热熔包衣 (术 聚合物包衣材料隔离包衣层含药丸芯热熔包衣技术的优点不需要使用任何的溶剂；适用于易水解的药物；可采用现有的包衣设备；包衣材料的价格相对较低；有效降低包衣液用

3、量；降低成本；易于工业化生产。包衣微丸的后处理技术根据分散介质的不同该技术可分为有机溶剂包衣和水分散体包衣。其中，水分散体包衣技术由于具有安全性好、无环境污染、包衣液固含量高、粘度低、易操作、包衣时间短、能耗低等优点，已成为目前缓、控释制剂薄膜包衣的主要技术。 （ 化）过程）水分散体成膜机理水在老化（ 程中的作用： 水蒸发产生的毛细管效应（ 使聚合物颗粒聚结成膜； 水还可以作为一个增塑剂促进聚合物颗粒之间的融合（ 衣微丸的后处理技术现阶段，国内厂家一般采用传统的烘箱和流化床这两种方式进行包衣后的热处理。烘箱热处理：在一定恒温加热 (4080 )条件下静置 2 24h流化床热处理：包衣结束后 ,

4、降低流化风量至 60 70m3/h，升高进风温度 , 保持微丸表面温度 60 ,在设备中继续流化 15 120处理后可能存在愈合不完全，而在储存过程中由于空气中的水分的存在，导致而减慢药物释放速率。包衣微丸的后处理技术 在查阅大量国内外文献的基础上： 在老化过程中使用 75 速成膜 在分散体中加入亲水性的高分子，比如： R）、 藻酸丙 (撑 )二醇（ 这些高分子具有亲水性，在成膜过程中能够将水分保持在衣膜中，从而加速成膜 1. of 85:15 包衣颗粒混合技术本技术主要意义在于在不改变原有设备的基础上制备稳定可控的缓、控释口服颗粒产品。本技术通过制备两种或者两种以上的具有不同释药行为的微丸颗

5、粒，分别测定其释药曲线，根据该曲线通过简单的数学计算得出所需混合的最佳比例，达到稳定可控， 特别是中试放大成功率高的缓、控释产品 。该项技术可以与以上两种技术同时使用，增加了产品的技术含量，从而提高产品的稳定性和可控性。小结本技术的提出针对传统膜控型缓释微丸存在的三个储存稳定性问题，提出了三个解决方案：（ 1）隔离包衣修饰技术；（ 2）后处理技术；（ 3）包衣颗粒混合技术。其中包隔离衣技术主要针对前两个问题，即药物分子可能与包衣液发生物理化学反应和水溶性药物在储存过程中可能逐渐迁移至微丸表面导致溶出变快，隔离衣可以是石粉，也可以使用低熔点的蜡质材料，采用国际先进的热熔包衣技术。而包衣颗粒混合技

6、术可与前两种技术同时使用，增加技术含量，提高产品质量。小结这三种技术是在原有的微丸技术基础上进行的改进，具有良好的可行性，与现有技术相比，本技术的实现成本几乎没有增加或者增加很少，而稳定性大大提高；中药单体静脉用载药脂质微球研究1805年从阿片中分离出吗啡标志着 单体化合物 作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇。“ 新中国成立以来，我国独立开发、完全拥有自主知识产权的第一个中药一类 单体制剂的抗癌新药 ，其主要成分是人参皂苷 具有选择性地抑制癌细胞浸润和转移作用的特殊药理作用。它的出现，将改变目前肿瘤治疗药市场上化学合成药物占主要地位的局面。同时，

7、它改变了传统中药作用成分不清楚、作用靶向不清晰的弱点，使我国中药走向国际化成为可能。用化学分析的手段对中药的化学成分进行分离，然后对各个单体化合物进行药理学验证，找出中药的有效单体化合物。其目的是用精制提取的高纯度单体化合物来代替复杂的中药成分，从而解决化学成分的不可控制和同一性问题。中药新药研发的思考选取传统中药中药理作用、疗效明确的主要单体成分为模型药物，对其进行分离纯化，结合其临床给药需要，将其开发成脂质微球注射液，为中药现代化提供研究思路，为中药开发提供可以借鉴的模式。中药新药研发的思考什么是脂质微球 ( 一般意义上是指将药物溶于脂肪油中经磷脂乳化分散于水相后制成脂质乳剂 ， 是一种以

8、脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分散系 ， 其中平均粒径 200和 50 脂质毫微球 (N)。他们降低界面张力的能力不如小分子的表面活性剂那样显著，由于这类高分子膜是亲水的，故形成O/面活性剂形成的单层膜在乳滴周围起机械性的保护作用，明显地降低界面张力，膜上有电荷时又有电的斥力，能阻止乳滴的聚合并而使乳剂稳定。使用混合型乳化剂不仅可以调节 可以形成更结实的复合凝聚膜，乳化剂可以分别处于界面的两边，也可混合组成界面膜。单层膜理论高分子膜理论复合凝聚膜理论体 ，避免有机溶剂的使用药物被包裹在脂质核心或界面中，增加药物的 稳定性避免药物直接与体液接触， 降低刺激性粒径在 200网状组织吞噬，具有

9、 靶向性具有 缓释 特性为缓释药物传递系统 为基因药物传递系统增加药物稳定性减轻不良反应作为靶向药物传递系统提高药物溶解度1234制成可溶性盐助溶剂使用混合溶剂增溶剂难溶性药物静脉给药难溶性药物静脉给药一般药剂学上常用的方法稀释药物析出注射部位疼痛或引发静脉炎1、提高药物溶解度 大部分药物分布在油相或油水界面 ， 避免与水直接接触 。对于易水解或对水敏感的药物 ， 这种隔离起到了增加稳定性的作用 。 制备了氯美噻唑乳剂 ， 并比较了其与乙二磺酸氯美噻唑注射剂分别在 25 放置 6个月后的稳定性 ， 结果表明 ， 注射剂中降解产物是乳剂的 5倍 。 乳剂不仅可提高氯美噻唑的化学稳定性 ， 降低塑

10、料输液器的吸附 ， 而且可提高载药量 。2、增加药物稳定性不含或仅含少量有机溶剂 ， 对血管刺激性较小； 外水相中药物较少 ， 可有效降低由药物引起静脉炎的可能 ， 增强患者的顺应性；轻不良反应以胆固醇油酸酯 、蛋黄磷脂 、 胆固醇和三油酸甘油酯等制备的紫杉醇 24 mg/1.8 mg/轻不良反应含药静脉注射用脂肪乳剂中药物需从油相中扩散释入体内 ， 这是本系统缓释的原因 。为缓释药物传递系统前列腺素 )仅 3 5 次肺循环即可灭活总量的 80肺灭活大大减少，乳滴可在病变处聚集，继而维持 12 24 h 缓慢释放药物。病变处的药物浓度可达到普通制剂的 10 20倍。粉针剂 为缓释药物传递系统克

11、拉霉素注射乳剂和普通注射液 12小时不同组织中药物浓度 具有一定的靶向性，可降低非靶区药物的浓度。为靶向药物传递系统 大豆油 、红花油 、 玉米油 ） 和中链甘油三酯 。中链甘油三酯在水中溶解度比长链大 100倍 ， 能提高脂溶性药物在乳化剂：卵磷脂、大豆磷脂、酸单甘油酯水相：水和等渗调节剂抗氧化剂：维生素 E、抗坏血酸、半胱氨酸稳定剂：油酸、胆酸、去氧胆酸及其钠盐果油相比例 粒径变大盐浓度 粒径分布变宽（或破乳）强物理稳定性药物浓度 改变了表面活性剂在油相中的溶解度，因而无法预测表面活性剂浓度 粒径变小至恒定，体系粘度变小均质温度 在一定范围内，粘度降低，粒径变小均质压力 粒径变小均质次数 粒度分布变窄艺因素表面活性剂的组成油相的组成压均质的温度压力、次数等电位外观灭菌前后 一 般方法 显微镜法：简便 ， 适合较大粒子 ， 一般大于 1m。 透射电子显微镜：可观测 但测定时需要作处理 ， 将影响粒子的形态与大小 ，对个别粒子测定是可以的 ， 测定大量粒子并确定其分布进行统计是比较麻烦的 。 库尔特计数器法：测定粒子累积分布 ， 需要与高浓度电解质溶液混合 ， 这也会对微粒的实际大小与形状有影响 。