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1、?共?识?口服抗高血压药物临床试验的 有效性评价中国专家共识口服抗高血压药物临床试验的有效性评价中国专家共识编写组通信作者? 袁洪? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?孙宁玲? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?高血压是一种由多种病因相互作用所致的? 复杂 的慢性非传染性疾病?根据? ? ? ?年世界卫生统计? 全 球三分之一成年人患有高血压?药物治疗一直是高血压的主要治疗方式?近年来? 随着对高血压基础和临床研究的逐渐深入? 制剂工业不断创新以及临床治疗的需求? 大量抗高血压药物得以问世?任何一种新的抗高血压
2、药物上市前都要经过全面? 规范? 合理的临床试验? 通过有效性评价才能被医生和患者接受?因此?药物的有效性评价是临床试验关注的重点?基于目前降压治疗理念? 血压监测手段的日益更新以及抗高血压药物疗效和安全性标准的提高? 突显出临床试验仅靠有效性评价指标的不足?如何让抗高血压药物的有效性与高血压指南中的达标率和临床终点有效地结合? 使临床医生更明确了解一个抗高血压药物的疗效?是降压领域需要特别关注的问题?面对这些需求? 由我国部分从事高血压临床药理的专家共同起草抗高血压药物临床试验的有效性评价中国专家共识? 旨在促进我国抗高血压药物临床试验的设计水平和有效地评估抗高血压的疗效?抗高血压药物临床试
3、验概述 目前常用的抗高血压药物主要有肾素血管紧张素系统阻断剂? 钙拮抗剂?受体阻滞剂? 利尿剂以及复方 药等?近年来? 随着对高血压病因? 发病机制? 基因和蛋白质组学? 分子遗传学等基础学科的深入研究及临床治疗学的飞速发展? 许多国家竞相开发全新的抗高血压药物? ? ? ?年国际协调会议? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?指 导 原 则 ? ? ? ? ? ?指导原则? ? ? ?年欧洲药物制品评估局 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
4、 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 的指导原则? ?指导原则?以及我国? ? ? ?年发布的? 抗高血压药物临床试验技术指导原则? 第二稿? ? ? 中国指导原则?对抗高血压药物临床试验中的设计? 实施? 有效性评价等方面进行了论述? 对抗高血压药物临床试验具有极大的指导价值?有效性是决定药物成败的一大重要因素?随着降压治疗理念以及血压监测手段的日益更新? 如何选择合理和恰当的有效性指标? 体现药物降压疗效以及特点? 是重要的课题?抗高血压药物有效性评价的类别? ?依据试验时间的长短进行降压有效性评估? 短期降压有效性的
5、评估? ?周? ? 常用于?期 临床试验? 中期疗效评估? ?周? ? 常用于?期临床试验? 长期疗效? ? ?周? ? 常用于?或?期临床 试验?上述研究均包括主要疗效指标和次要疗效指标? 见后文论述? ? ?安慰剂和活性药的药物有效性的评估? 活性药物与安慰剂对照临床试验? 常用于? ? 或? ?类创新药物的临床试验? 有效性必须由优效性试验检验得出? 活性药物与活性药物的对照试验? 用于?或? 期临床试验? 有效性最好由优效性或非劣效性检验得出? 活性药长期开放前后对照? 多用于?期临床试 验? 有效性常以血压降低幅度的有效性和血压达标率显示? ?血压和高血压靶器官? 中间终点? 的改善
6、有效性 的评估?此类试验通常用于?期的临床研究? 试验时间常规? ?周? 进行降压疗效的有效性和安全性及靶器官损害? 微量白蛋白尿? 左心室肥厚? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 血管内膜中层厚度? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 改善的评价? ?以循证医学为终点的有效性研究?此类试验通 常用于上市后的临床试验? 不作为新药上市的标准?循证医学为抗高血压药物有效性评价提供依据 抗高血压药物有效性指标的选择是基于循证医学结论之上的?早期的指导原则是将血压下降值单纯作?中华高血压杂志?
7、? ? ?年?月第? ?卷第?期? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?为抗高血压药物的有效性指标?但是? 随着人们对高血压这一疾病认识的不断深入? 大量的循证医学证据证实? 高血压是心血管疾病的重要危险因素? 降低血压可改善心血管疾病远期预后?英国医学研究评议会的轻度高血压治疗试验? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 是国际上 较早并且有一定影响力的研
8、究? 它证实轻度高血压患者降压治疗可减少脑卒中? 冠状动脉性心脏病? 冠心病? 事件以及死亡的发生率?中国人进行的非洛地平降低心脑血管事件研究? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 同样证实? 与安慰剂组相比较? 治疗组可显著降低心血管事件的发生率?另外? 近年来阳性药物之间? 头对头? 比较的研究也日益增多?如降压和降脂治疗预防心脏病发作研究? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
9、 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 比较了血管紧张素转换酶抑制 剂? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 钙拮抗剂?受体阻滞剂与利尿剂相比对终点事件的影 响?氯 沙 坦 干 预 降 低 高 血 压 终 点 事 件 研 究 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
10、比较伴有? ?的高血压患者应 用氯沙坦或阿替洛尔为主的联合治疗方案对脑卒中?心肌梗死和心脑血管病死亡的影响?缬沙坦长期抗高血压治疗评估研究? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 对比缬沙坦和氨氯地平 在血压控制相同情况下? 缬沙坦是否能更好地降低心源性死亡率?盎格鲁?斯堪的纳维亚心脏终点研究? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?比较新的抗高血
11、压药物? 氨氯地平?培哚普利? 治疗组是否比传统降压治疗组? 阿替洛尔?苄氟噻嗪? 有更大的心血管益处? ?这些循证医学的结果不断更新高血压的防治理念? 同时也对抗高血压药物有效性评价产生了一定的影响?首先? 根据包括? ?等? ?项临床研究的荟萃分析指出?受体阻滞剂发生脑卒中的相对危险性较其 他抗高血压药物高? ? 心肌梗死和全因死亡的发生率差异没有统计学意义? ?基于此项荟萃分析的结果? 英国成人高血压指南建议不再将?受体阻滞剂作为治疗新诊断高血压的首选药物?虽然此后围绕?受体阻滞剂的有效性产生了较多的争议? 不同指南也提出了不同的建议? ? ? ? ? 但将抗高血压药物对靶器官保护以及心
12、血管事件的影响作为有效性评价指标已成为共识? ? ? ?美国成人高血压循证管理指南中纳入的临床证据中对于有效性指标特别强调应包括心脑肾事件和死亡?目前评价抗高血压药物的有效性主要根据血压下降绝对值? 血压下降相对率? 动态血压监测? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 相关指标? 靶器官保护以及心血管事件的评估等?目前对一些新型抗高血压药物进行药物临床试验时? 除上述指标外? 还对降压机制进行验证?比如在一项评价新型醛固酮拮抗剂的试验中? 除以血压为主要有效性评价指标外? 药物对醛固酮系统的影响也列入重要的
13、评价指标? ? 另外对于老药新适应证研究也增加了除降压以外的评价指标?如一项研究评价了难治性? 顽固性? 高血压患者在常规治疗的基础上联合使用螺内酯的疗效? 其中对醛固酮系统? 尿蛋白的影响亦作为疗效评价的指标? ?然而? 这些指标目前尚未列入指导原则中? 但随着循证医学及高血压防治理念的不断深入? 相信这些指标将逐步得到研究者的认可?抗高血压药物临床试验有效性的评价指标及证据? ?血压下降水平? ? ?血压下降绝对值?三部指导原则对血压下降 绝对值的阐述见表?表?三部指导原则对血压下降绝对值的阐述? ? ? ? ? ? ?指导原则? ? ? ?年? ?指导原则? ? ? ?年?中国指导原则?
14、 ? ? ?年? 既往认为舒张压较为重要? 现在认为收缩压? 研究结束时收缩压的变化应作为主要疗效指标? 既往认为舒张压较为重要? 现在认为收缩压?与舒张压同样重要?而舒张压的变化可作为次要疗效指标?与舒张压同样重要? 通常情况下将研究结束时给药间隔末? 谷值时? 血压的测量应包括峰?谷值时血压的数值? 通常情况下将研究结束时给药间隔末? 谷值时?血压与基线血压的差值作为主要疗效指标?血压与基线血压的差值作为主要疗效指标? 研究过程中每周或每两周的血压变化也很重要? 研究过程中每周或每两周的血压变化也很重要?注? ? 国际协调会议? ? 欧洲药物制品评估局?抗高血压药物的有效性理所应当体现在血
15、压降低 程度这一硬指标上?包括? ? ? ? ? ? ? ? ? ?心脏研究在内的大量循证医学证据表明? 随着血压升高? 心? 脑? 肾?血管等靶器官损害的风险会持续增高? ? 降压治疗可减少心血管事件的发生率及死亡率?因此? 血压的下降水平可作为评价高血压药物疗效的替代终点?部指导原则均肯定了药物对收缩压和舒张压的作用是评价降压有效性的基本内容? ? ? ? ? ?和中国指导原则指出? 应以谷值时血压与基线的差值作为主要疗效指标? ?指导原则更强调了血压测量应包括峰值?中华高血压杂志? ? ? ?年?月第? ?卷第?期? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?时和谷值时两组数据?同时三部指导原则均强调了血压降低水平必须具有统计学意义和临床意义?经统计? ? ? ?年?月?日至? ? ? ?年? ?月? ?日在? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 注册的? ? ?项口服抗高血压药物临床试验中? 详见附件? ? 以血压下降值为主要疗效
