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1、第三篇 微生物学在药学中的应用一、微生物制药 抗生素 氨基酸 维生素 甾体化合物 酶与酶抑制剂 菌体制剂与活菌制剂 其他产物 抗生素 ：由微生物、动物或植物在生活过程中产生，具有抗微生物、抗肿瘤、抗病毒、免疫抑制、抗虫或除草等作用的物质。 医疗用抗生素的特点：有较大的差异毒力、生物活性强大而有选择性、不易产生抗药性、毒副作用小、吸收快、血药浓度高。 抗生素的分类（一） 霉素类和头孢菌素类（二）氨基糖甙类 链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、（三）四环素类 四环素、土霉素、金霉素（四）氯霉素类 氯霉素、甲砜霉素（五）大环内脂类 红霉素、乙酰螺旋霉素（六）作用于 G+菌的其它抗生素 万古霉素、杆
2、菌肽（七）作用于 粘菌素、利福平（八）抗真菌抗生素 灰黄霉素（九）抗肿瘤抗生素 丝裂霉素、放线菌素 D、博莱霉素、阿霉素（十）具有免疫抑制作用的抗生素 环孢霉素。二、抗生素药效学研究1、抗生素的体内抗菌（ 、抗生素的体外抗菌 最低抑菌浓度 最低杀菌浓度 杀菌曲线 液体稀释法（试管法） 琼脂平板稀释法（ 1）实验药物（ 2）阳性对照药物（ 3）阴性对照3、抗生素的含量测定（ 1）抗生素的单位 重量单位以抗生素活性部分的重量为单位， 1000 U 类似重量单位以抗生素盐类重量， 1000 U（包括非活性部分重量） 重量折算单位与原始的生物活性单位相当的纯抗生素实际重量为 1青霉 1667u（以 5
3、0 U） 特定单位以特定的一批抗生素样品的某一重量作为一定单位，经有关国家机构认可。国际单位（ 准品 中国药品生物制品检定所分发 标示量 抗生素制剂标签上的标量（单位或重量）（ 2） 抗生素的效价及其测定稀释法、比浊法、琼脂扩散法4、抗（耐）药性（ 1） 概念：（ 2）耐药性产生的遗传机制：自发突变与药物选择（抗药菌的产生与药物的存在无关。药物选择的结果是杀死敏感菌，耐药菌富集）细胞间抗药性遗传物质的转移微生物的染色体或质粒上有编码抗生素耐药性的遗传信息质粒编码 链霉素，庆大霉素，卡那霉素，青霉素，头孢菌素，红霉素，四环素等。染色体编码 青霉素，链霉素，红霉素，杆菌肽等。（ 3）耐药性产生的生
4、物化学机制产生耐药性酶类靶位改变细胞膜通透性的改变（ 4）耐药性的控制 避免耐药菌传播（医院） 合理用药（ 1）抗生素可不用尽量不用，使用时应足量。（ 2）合理联合用药 抗耐药菌新抗生素的寻找，如酶抑制剂抗生素等。 耐药机制的研究 耐药规律寻找，有助于合理用药。三、药物的微生物检查 微生物与药物变质 药品的微生物学检查 空气 含细菌、霉菌、酵母等。 水 大肠杆菌通常作为水是否被粪便污染的检验指标表 1 水质常规检验项目及限值 (2005)项 目 限 值1、 微生物指标 *总大肠菌群 （ 0000不得检出耐热大肠菌群 （ 0000不得检出大肠埃希氏菌 （ 0000不得检出菌落总数 （ 100人体
5、体表及体内与外界相通的腔道正常菌群 /条件致病菌 （ 脓，沙雷氏菌）菌群失调症 /二重感染 土壤中微生物 原材料动物脏器中药材 晾晒、烘烤 包装物 制药设备、厂房建筑、死角管道 人流、物流药物的变质与防患 质控 保藏运输 药品微生物检查（ 2005） 无菌产品无菌检查方法 (内毒素检测 ) 细菌计数方法 霉菌、酵母菌计数方法 控制菌检查方法无菌检查是检查要求无菌的药品 原料 以及要求无菌的其他物品 是否染有活菌的一种方法。符合无菌检查法的规定仅表明了供试品在该检验条件下未发现细菌和真菌污染。无菌检查方法：薄膜过滤法，直接接种法等验证菌株为生孢梭菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、铜绿假单胞菌、白色念
6、珠菌、黑曲霉，菌种要求不得超过 5代，制备菌液浓度为 50100 需氧菌、厌氧菌、霉菌的检查 需氧菌： 3035。 C， 14天 （硫乙醇酸盐流体培养基） 厌氧菌： 3035。 C， 14天 （硫乙醇酸盐流体培养基） 霉 菌： 2328。 C， 14天 （改良马丁培养基） 观察培养液是否混浊或涂片染色镜检表 1 批产品出厂最少检验数量供试品 批产量 N（个） 每种培养基最少检验数量注射剂100 10%或 4个（取较多者）100 N500 10个 500 2%或 20个（取较少者）大体积注射剂 （ 100 2%或 10个（取较少者）眼用及其他非注射产品200 5%或 2个（取较多者） 200 1
7、0个桶装固体原料4 每个容器4 N50 20%或 4个容器（取较大者） 50 2%或 10个容器（取较大者）抗生素固体原料药（ 5克）6瓶 (支 )医疗器具100 20%或 4件（取较大者）100 N500 10件 500 2%或 20件（取较少者）注： 0支供试品。 5克）及抗生素原料药（ 5克）的最少检验数量为 6瓶（或支），桶装固体 原料 的最少检验数量为 4个包装。养基用量可在 2000其完全浸没。表 2. 上市抽验样品 （ 液体制剂 ） 的最少检验量供试品装量 V(每支样品接入每管培养基的最少量（ 少检验数量（瓶或支） 1 全量 2011 V 5 半量 105V 20 2 1020V
8、 50 5 1050V 100 10 1050V 100(静脉给药 ) 半量 10100V 500 半量 6V 500 500 0支供试品。表 3 上市抽验样品 （ 固体制剂 ） 的最少检验量供试品装量 M（ 或瓶）每支样品接入每管培养基的最小量 （ 少检验数量（瓶或支）M 50 全量 20（ 1）50M300 半量 10300M5g 150 10M5g 500 102外科用敷料棉花及纱布取 100 13 一次性医用材料整个材料 3 10带导管的一次性医疗器具 （ 如输液袋 ）10其它医疗器具 整个器具 3（切碎或拆散开）10结果判断若供试品管均澄清 ， 或虽显浑浊但经确证无菌生长 ， 判供试品符合规定；若供试品管中任何 1管显浑浊并确证有菌生长 ， 判供试品不符合规定 ， 除非能充分证明试验结果无效即生长的微生物非供试品所含 。细菌、霉菌及酵母菌计数计数方法包括平皿法和薄膜过滤法，需设阴性对照 验证菌株为大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉、枯草杆菌，菌种要求不得超过 5代，制备菌液浓度为50100 若试验组的菌回收率（试验组的平均菌落数减去供试品对照组的平均菌落数的值占菌液组的平均菌落数的百分率）均不低于 70%控制菌（质控菌）的检查控制菌检查包括大肠菌群、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、沙门菌、铜绿假单胞菌和生孢梭菌检查。先以增菌培养基增菌，再以鉴定培养基鉴定。
