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1、第十四章第十四章 药代动力学在新药研究中药代动力学在新药研究中 的应用的应用 毕惠嫦 中山大学药学院药物代谢与药动学实 验室 2015/6/15 2 What Happens After Drug Administration? Drug at site of administration Drug in plasma Drug/metabolites in urine, feces, bile Drug/metabolites in tissues 1. Absorption 2. Distribution 4. Excretion 3. Metabolism 2015/6/15 3 051
2、015202530350.0830.250.50.7511.5234681224Concentration of FK506 ng/mL Time (h) ControlPred PreatreatmentPred treatmentPred + WZ pretreatmentPred+WZ treatmentWZ treatmentFigure 2 Whole blood concentrationstime curves of FK506 after administration Results 051015202530350.0830.250.50.7511.5234681224Conc
3、entration of FK506 ng/mL Time (h) ControlPred PreatreatmentPred treatmentPred + WZ pretreatmentPred+WZ treatmentWZ treatment051015202530350.0830.250.50.7511.5234681224Concentration of FK506 ng/mL Time (h) ControlPred PreatreatmentPred treatmentPred + WZ pretreatmentPred+WZ treatmentWZ treatment05101
4、5202530350.0830.250.50.7511.5234681224Concentration of FK506 ng/mL Time (h) ControlPred PreatreatmentPred treatmentPred + WZ pretreatmentPred+WZ treatmentWZ treatment2015/6/15 4 第一节：新药临床前动物药代动力学研究第一节：新药临床前动物药代动力学研究 第二节：生物利用度与生物等效性在新药研究中的应用第二节：生物利用度与生物等效性在新药研究中的应用 第三节：化学药品人体临床药代动力学研究第三节：化学药品人体临床药代动力学
5、研究 2015/6/15 5 本章要求本章要求 掌握非临床药代动力学研究的内容与方法。掌握非临床药代动力学研究的内容与方法。 掌握生物利用度与生物等效性的基本概念、试验掌握生物利用度与生物等效性的基本概念、试验 设计、内容与方法。设计、内容与方法。 熟悉人体临床药代动力学研究内容与方法。熟悉人体临床药代动力学研究内容与方法。 2015/6/15 6 有关药代动力学评价的三个指导原则（有关药代动力学评价的三个指导原则（SFDA） 化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 化学药物
6、制剂人体生物利用度和生物等效性研究化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究 技术指导原则技术指导原则 2015/6/15 7 2015/6/15 8 Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation; Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products General Considerations; Guidance for Industry: Validation of Chr
7、omatographic Methods; Guidance for Industry: In Vivo Drug Metabolism/Drug Interaction Studies Study Design, Data Analysis, and Recommendations for Dosing and Labeling; Guidance for Industry (FDA) 生物样品分析方法 建立、确证及其应注意的问题 2015/6/15 10 第一节第一节 新药新药非临床非临床药代动力学研究药代动力学研究 Non-clinical, pre-clinical PK 2015/6
8、/15 11 Failure in Clinical Trial Efficacy 30% Pharmacokinetics 39% Toxicity 11% Adverse Effect 10% Commercial Reason 5% Miscellaneous 5% 2015/6/15 12 Why pharmacokinetic evaluation? From: Kola & Landis: Nature Review, Drug Discovery 3: 711, 2004 Reasons for attrition (1991- 2000): 2015/6/15 13 2015/
9、6/15 14 非临床药代动力学研究非临床药代动力学研究 非临床药代动力学研究是通过非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收，分布，代谢和的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收，分布，代谢和排泄的过程和特点。排泄的过程和特点。 2015/6/15 15 A 吸收吸收 D 分布分布 E 排泄排泄 M 代谢代谢 非临床非临床PKPK 2015/6/15 16 在药效学和毒理学评价中： 药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是 产生、
10、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶 器官效应（药效或毒性）的依据； 在药物制剂学研究中： 研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据； 在临床研究中： 研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参 考信息； 研究意义： 2015/6/15 17 目前最新版本：目前最新版本：20142014- -0505- -1313 药物非临床药代动力学技术指导原则药物非临床药代动力学技术指导原则 20072007- -0808- -2323，颁布颁布 2015/6/15 18 一、概述 二、基本原则 三、试验设计 （一）总体要求 （二）生物样本的药物测定方法 （三）研究项目 四、数据处理与分
11、析 五、结果与评价 六、常见问题与处理思路 七、参考文献 八、附录（生物样品的分析方法） 九、著者 2015/6/15 19 化学药物非临床药代动力学研究基本原则化学药物非临床药代动力学研究基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则：进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确（一）试验目的明确 （二）试验设计合理（二）试验设计合理 （三）（三）分析方法可靠分析方法可靠 （四）（四）所得参数全面所得参数全面，满足评价要求，满足评价要求 （五）对试验结果进行综合分析与评价（五）对试验结果进行综合分析与评价 （六）具体问题具体分析（六）具体问题具体分析 2015/
12、6/15 20 化学药物非临床药代动力学研究内容：化学药物非临床药代动力学研究内容： （一）总体要求（一）总体要求 1 1、受试物、受试物 应提供受试物的名称、剂型、批号、来源、纯度、保存条件及应提供受试物的名称、剂型、批号、来源、纯度、保存条件及 配制方法。配制方法。 使用的受试物及剂型应尽量与药效学或毒理学研究的一致，并使用的受试物及剂型应尽量与药效学或毒理学研究的一致，并 附研制单位的质检报告。附研制单位的质检报告。 20142014版本：版本：受试物应采用工艺相对稳定、纯度 和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市 样品质量和安全性的样品。受试物应注明名 称、来源、批号、含量（或规格
13、）、保存条 件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报 告。试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标 准、批号、有效期、规格和生产单位等，并符 合试验要求。 2015/6/15 21 1 1、受试物、受试物 （20142014- -中药、天然药物）中药、天然药物） 受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品 质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定 后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则 应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量 （或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量 检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供 数据支持配制后
14、受试物的质量稳定性及均匀性。 2015/6/15 22 2、试验动物 一般采用成年和健康的动物。常用动物有小鼠、大鼠、兔、 豚鼠、犬、小型猪和猴等。动物选择的一般原则如下: 2.1 首选动物：尽可能与药效学和毒理学研究一致。 2.2 尽量在清醒状态下试验，动力学研究最好从同一动物多次采 样。 2.3 创新性的药物应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮 齿类动物；另一种为非啮齿类动物（如犬、小型猪或猴等）。 其他药物，可选用一种动物，建议首选非啮齿类动物（兔、 狗）。 2015/6/15 23 2、试验动物 啮齿类动物（小鼠、大鼠等）； 非啮齿类动物（如犬、兔、小型猪或猴等）。 2.4 经口给
15、药不宜选用兔等食草类动物。 20142014- -版本：版本：在动物选择上，建议采用体外 模型比较动物与人代谢的种属差异性，包括 代谢反应类型的差异和代谢产物种类及量的 差异。通过比较，选取与人代谢性质相近的 动物进行非临床药代评价；同时尽可能明确 药物代谢的研究对象（如：原形药物、原形 药物与代谢产物、或几个代谢产物同时作为 药代动力学研究观察的对象）。 2015/6/15 24 3、剂量选择、剂量选择 动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂量组，其高剂量最好接近最大耐受剂量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。 主要考察在所试剂量范围内，药物的体内动力学过程是属于线性还是非线性，以
16、利于解释药效学和毒理学研究中的发现，并为新药的进一步开发和研究提供信息。 4、给药途径、给药途径 所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。 （2014：兼顾药效与毒理研究。） 2014版本：动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂量组，低 剂量与动物最低有效剂量基本一致，中、高剂量按一定比例增 加。不同物种之间可根据体表面积或药物暴露量进行剂量换算。 2015/6/15 25 研究项目研究项目 1、血药浓度、血药浓度-时间曲线时间曲线 2、吸收、吸收 3、分布、分布 4、排泄、排泄 5、血浆蛋白结合、血浆蛋白结合 6、生物转化、生物转化 7、对药物代谢酶活性的影响、对药物代谢酶活性的影响 2015/6/15
