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1、生堡监 固匝盘盍( 亟王题) 2 Q 1 生 且簋2 鲞簋 1 期C h i n J C l i n i e i a n s E l e c t r o n i c E d i t i o n ) 。 S e v t e m b e r 1 5 2 0 1 3 V o 1 7 N o 1 8 B L C A 一 1 、B L C A 4 与膀胱癌关系的研究现状 李飞杨船惠凌吴松周芳坚蔡志明 膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一。美国癌症协 会预测 2 0 1 3年美国膀胱癌新发病例 7 2 5 7 0 例， 有 1 5 2 1 0例患者 死于膀胱癌【 1 】 。在我国膀胱肿瘤的发病率占泌尿系
2、肿瘤的首位， 同时发病率正在不断的攀升2 】 。低、中风险的膀胱癌患者在行 经尿道膀胱肿瘤电切术后，一年之后分别有 2 0 、4 0 的复发 率，高风险患者复发率可高达 9 0 3 1 。膀胱癌的早期诊断和监 测是治疗的核心。由于膀胱癌的慢性特性及需要长期监测的特 点，造成膀胱癌是目前花费最贵的肿瘤之一，因而是卫生经济 学中值得研究的一个肿瘤疾病4 。目前膀胱镜检查仍为诊断的 金标准，但其本身具有侵入创伤性、检查者的主观因素变异、 活检取材误诊、不易发现早期病变以及不能确定肿瘤的分级和 分期等缺点 5 】 。近年来随着分子生物学的发展，越来越多的肿 瘤标记物被发现并用于诊断及监测膀胱肿瘤6 】
3、 。并且学者们一 直致力于寻找可用于替代膀胱镜的肿瘤标志物。目前国内外对 核基质蛋白与膀胱肿瘤的关系研究也越来越多，其中膀胱癌特 异性核基质 蛋 白 1( b l a d d e r c a n c e r - a s s o c i a t e d n u c l e a r ma t r i x p r o t e i n 1 ，B L C A- 1 )及膀胱癌特异性核基质蛋白- 4 ( b l a d d e r c a n c e r - a s s oci a t e dn u c l e a r ma t r i xp r o t e i n4 ，B L C A- 4 )更以其在检
4、 测膀胱癌中的高敏感性及特异性，成为膀胱癌肿瘤标志物的研 究热点，越来越受到重视。本文拟对 B L C A- 1 、B L C A- 4在膀胱 癌中的研究现状作一综述。 一 、B L C A - 1 、B L C A - 4的发现 Ge t z e n b e r g 等 7 于 1 9 9 6年首次通过双向凝胶电泳法，从 1 7 例接受膀胱癌手术患者的癌组织及匹配的正常组织中分离出核 基质蛋 白成分。其中有 6种仅在肿瘤组织中表达，而在相应的 正常膀胱组织中不表达，这 6 种膀胱癌核基质蛋白分别命名为 B L C A 1 、2 、3 、4 、5 、6 。另外发现有 3种仅存在于正常的膀 胱组
5、织中，而肿瘤组织中不表达，分别命名为 B L NL - 1 、2 、3 。 同时在 3 种人膀胱癌细胞系 2 5 3 j 、 UMU C - 2及 T 2 4中鉴定上述 6种膀胱癌核基质蛋白时，发现仅 B L C A- 5不存在这些癌细胞 系中。同样 B L NL - 1 、2 、3也不存在上述膀胱癌细胞系中。而 该项研究同时为 B L C A - 1 、 B L C A- 4在膀胱癌中的深入探索奠定 了理论及实验基础，更多的学者也越来关注二者在膀胱癌形成 的作用机制及其潜在的临床应用价值。 二、B L C A1 、BL C A 4的生物学特性 1 核基质蛋白：1 9 7 4年 B e r e
6、 z n e y和 Co ff e y首先报道了核 D OI ： 1 0 3 8 7 7 e ma j i s s a 1 6 7 4 0 7 8 5 2 0 1 3 1 8 0 7 0 基金项目：深圳市战略性新兴产业发展专项资金项 目 ( J C Y _J 2 O l 2 0 6 l 4 l 5 5 6 5 0 5 4 5 ) 作者单位：5 1 8 0 0 0 广东深圳， 安徽医科大学深圳二院临床学院泌尿外 科 ( 深圳市第二人 民医院泌尿外科)( 李飞杨 、吴松、蔡志明) ；中山大学肿 瘤防治中心泌尿外科 ( 张志凌、周芳坚) 通讯作者：蔡志明，E m a i l ： e a i z h
7、i mi n g 2 0 0 0 1 6 3 t o m 综 述 基质蛋白I ，而核基质蛋 白是构成细胞核网状骨架结构的组成 部分，约占全部核蛋白的 1 0 ，主要成分是非组蛋 白性纤维蛋 白。核基质蛋白在维持细胞核的形态结构、染色体组装、D NA 复制和 R N A转录等一系列活动中发挥作用。 核基质蛋白在不同 的细胞及组织中，包括正常及肿瘤组织中显示出一定的特征性 及差异性 9 。这为筛选癌症相关的特异性分子标志物提供了可 能。其中核基质蛋白2 2( NMP 2 2 )是美国食品药品管理局第一 个批准用于膀胱癌监测的核基质蛋白，已经在美国商品化应用 数年时间。但其检测结果易受血尿、尿路感染
8、、尿液浓缩等因 素影响 1 o l 。随着对核基质蛋白越来越多的研究，发现 B L C A - 1 、 B L C A - 4是具有潜在临床应用前景的膀胱肿瘤标志物。 2 B L C A - 1 ：目前关于 B L C A 1的功能研究较少。通过测序 研究 B L C A - 1基因，发现其类似于 T I - 2 2 7 H基因。而 T I - 2 2 7 H 基因是由I s h i g u r o “ 2 于 1 9 9 6年从小鼠黑色素瘤 B1 6 F 1 0亚 系中分离出来的一种癌症转移相关基因，这表明 B L C A- 1有可 能具有区分肿瘤是否局部进展或转移的能力。然而目前尚无进 一
9、步的证据来揭示B L C A 1 与膀胱癌进展之间的关系。 3 B L C A 4 ：B L c A- 4是上述 6种膀胱癌特异性核基质蛋白 最早分离出来含量较为丰富的蛋白，目 前对该核基质蛋白的研 究相对 B L C A - 1 以及其他蛋白较为深入。测序分析等研究发现 B L C A- 4是 E T S转录因子家族中的重要成员之一，其与ET S家 族中E ul( - 3 基因最接近。E T S转录因子参与细胞凋亡，癌变， 血管内皮生长因子的表达，血管生成以及局部扩散及转移【 l 3 - 1 4 。 三、B L C A- 1 、BL C A 4在膀胱癌发生中可能的作用机制 G e t z e
10、 n b e r g R H实验室成功鉴定了B L C AI 6六种膀胱癌核 基质蛋白，并成功设计了基于尿液测定 B L C A1及 B L C A - 4的 检测方法。 因而可以进一步在临床工作中研究B L C A_ l 、 B L C A- 4 与膀胱癌之间的关系。然而这两种蛋白是如何在膀胱癌发生中 发挥作用的，尽管有很多关于膀胱癌分子生物学的研究，但 目 前对其认识和相关的机制研究不是很多。 关于 B L C A 1在膀胱癌中形成的作用，可能与膀胱癌的进 展与转移相关，但 目前没有证据来进一步阐明。B L C A I仅表 达在膀胱肿瘤组织中，而 B L C A - 4也存在正常癌旁组织中
11、。这 也间接说明B L C A - 1与 B L C A- 4在膀胱癌形成机制中所起的作 用可能有所不同，这需要更多的试验来进一步探索。 目前关于 B L C A - 4功能分析的研究，相对 B L C A- 1等其他 膀胱特异性核基质蛋白较多。B L C A- 4 除了可 以与转录因子 D N A 结合功能域相互作用外，还与已知因子如 A P - l 、A P 一 2 、 N F A T C 、N F - E 1 、N F - E 2等，通过与 DN A顺式作用元件相互作 用 。这在膀胱癌的形成和发展中发挥重要的作用，但其具体的 作用机制及相互作用结果尚须要更多的深入研究来阐明。 My e
12、r s I r v i n等 1 5 】 通过将 B L C A- 4基因转染至四种不同人膀 胱癌细胞系中来分析其功能。与未转染细胞相比，B L C A - 4转 中华临床 医师 杂志f 电子版) 2 0 1 3年 9月第 7 卷 第 1 8 期C h i n J C l i n i e i a rt s ( E l e c t r o n i c E d i t io n ) 。 S e e mb e r 1 5 。 2 0 1 3 ， v o I 7 N o 染的膀胱癌细胞显示出良好的生长优势。另外芯片分析发现 ， B L C A - 4高表达的膀胱癌细胞中可以观察到许多细胞生长相关 基因
13、的上调，包括 白细胞介素 1 白细胞介素 8 、血栓调节蛋 白、血管内皮样因子及血清淀粉蛋白等。同时也观察到了某些 基因的下调，如维生素 D3相关的上调蛋 白，这可能与抑制肿 瘤活性相关。该研究说明 B L C A- 4可以引起上述许多基因表达 的改变，它们的相互作用可能与肿瘤的发生、复发及进展有着 重要的联系。已有其他实验研究也证明了 B L C A- 4在膀胱癌中 的表达与上述的因子具有高度的相关性，而关于 B C L A - 4是如 何在体内通过影响这些因子来发挥其作用的，其相关的具体模 式和生物学分子机制目前仍然不清楚，需要更多的基础研究来 进一步探索。 1 白细胞介素 1 a( I
14、L - l a )：I L 1 是一种炎症性细胞因子， 其家族主要成员有 I L - l a 和 m- l p 。目前越来越多的证据表明炎 症反应在在肿瘤发展的不同阶段，包括启动，促进，恶性转化， 浸润和转移等，发挥了决定性的作用 1 。目前 I L - 1 在膀胱癌中 的作用，是促进或抑制肿瘤生长，尚无充分的证据来判断。 S e d d i g h T a d e h等l 7 】 证明了I L - l a m R N A低水平表达和降低膀胱 癌患者的总体生存率相关性。 而My e r s 1 r v i n 等的芯片研究表明， 在 B L C A - 4基因转染的细胞中 1 0 【 表达是明
15、显增加的， 蛋白水 平上也验证了 I L - l a 表达是增加的。F e n g 8 对 5 3例膀胱癌 样品进行免疫组织化学分析也验证了 B L C A - 4与 几 1 a的正相 关性。 I L - l a 可诱导细胞间黏附分子 1的高表达等【 1 9 ，可能最终 导致膀胱肿瘤细胞的增殖及侵袭。 2 白细胞介素 8( ， 8 )：I L - 8是一种具有促进中性粒细 胞趋化、脱颗粒有关的炎症趋化因子。Myer s - I r v i n等【 】 的芯片 研究显示在克隆高表达的B L C A - 4转染细胞中I L - 8 含量增加了 1 2倍，同样 F e n g 8 的研究说明了二者是
16、正相关的，这说明 了 B L C A - 4 在膀胱癌形成中的潜在作用。近年来发现 I L - 8 可能 是肿瘤微环境内的一个重要调节因子。 I n o u e等 2 o 通过建立人类 膀胱移型细胞癌 2 5 3 J 、B - V 、2 5 3 J - P细胞系等模型，发现 8 的表达增强了基质金属蛋白酶 9的生成，刺激肿瘤细胞增殖、 迁移及肿瘤血管的形成， 从而促进膀胱肿瘤的发生和转移【2 2 。 3 血栓调节蛋白 ( T M)：T M是一种跨膜糖蛋白 2 3 ，已有 报道表明 T M 在各种癌症中发挥着重要的作用 2 4 - 2 7 。目前 T M 的表达在膀胱癌中还没有被广泛研究。 然而已有研究说明，T M 是尿路上皮癌的一种敏感但非特异性的标
