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1、广 东医学2 0 1 3年 1 2月 第 3 4卷第 2 3期 Gu a n g d o n gMe d i c a l J o u r n a l D e c 2 0 1 3 ，V o 1 3 4，N o 2 3 F H L 2蛋 白对心血管系统 的调控作用 ： 综述 讲座 余宏 ， 马青艳 ， 林吉进 南方医科大学( 广州 5 1 0 5 1 5 ) ； 广东省人民医院( 广东省医学科学院) 、 广东省心血管病研究所心内科( 广州 5 1 0 0 8 0 ) 由 4个半 L I M 结构域组成 的 F H L家族蛋 白( f o u r a n d a h a l f L I M d o
2、m a i n s p r o t e i n ) 包括 F H L 1 、 F H L 2 、 F H L 3 、 F H q 4 和 A C T 。F HL 2蛋白参与多种蛋白质的相互作用以及 多种转录 因子、 骨架蛋白、 酶等的调控作用。这些作用已经发现在 包 括心律失常、 心肌肥厚、 动脉粥样硬化和心血管新生成等方 面充 当各种重要的 角 色。而心血 管 系统 是一 个精 细而 复杂 的调控系统 ， 心肌拥有复杂、 内在的机制来调控相应的心 肌重构。很多类型的蛋白， 包括结构和信号网络， 用于维持 机体 内稳 态以及对环境 压 力的响应 。虽然 学者们 已经研 究 了非常多的蛋白， 不
3、过仍然有其他全新的蛋白在很多方面起 着重要的作用， 用以补偿管家蛋白的功能 。有很 多功能仍 然未知的 L I M 区域结合蛋白， 在它们的表达模式以及选择性 剪接方式作用下， 从胚胎发育到心力衰竭最后阶段影响心血 管 系统的功能 。 1 F HL 2蛋 白 1 1 L I M 结构域 结合 蛋 白 C a e n o r h a b d i t i s e l e g a n s L i n一1 1 、 r a t I s l 一1 和 C e l e g a n s Me c一3这 3个 同源 结构 域 蛋 白为 L I M结构域命名 来 源。这 些结 构域蛋 白已被 公认 为各 种各 样
4、的细胞质和细胞核功能分子。它有双重锌指结构的特征， 其中包含有典型的大概有 5 0个氨基 酸的富含半胱氨酸序 列， 这已经被认为是有效的蛋白质 一蛋 白质相互作用模序。 虽然有各种各样的蛋白质 一蛋白质相互作用， 但在细胞核的 L I M 结构域蛋 白的功能 主要 作 用 于特 定组 织基 因的调控 方 面以及 细胞周期 方面， 而细胞质的 L I M 结构域蛋 白主要 涉及 细胞骨 架组 织构建 方面。 1 2 F H L 2蛋 白结 构、 组织分布在胚横纹肌 肉瘤细胞 中首 次发现的F HL 2是仅含有4个半 L I M结构域的蛋 白质 家族 成 员， 其 中 L I M 结构 域 由一段
5、保 守的 富含半 胱氨 酸氨 基 酸 序列构成 ： C X 2 C X 1 62 3 C H X 2 4 C H E X 2 C X 2 C X 1 42 1 C H X1 2 3 C H D E X， 该序列 包含 2个 锌指 结 构。L I M 结构 域能提供蛋 白质 一蛋 白质相 互作 用的接 口， 作为接 头或停 泊 蛋白， 组装成多蛋白的复合物发挥作用。F H L 2在心脏表达 为主， 在骨骼肌、 前列腺、 卵巢中也有表达 J ， 但是在脾、 皮 肤、 胸腺等不表达。 2 F H L 2蛋 白对心血管 系统疾病的调控作用 在早期的心脏发育中， F H L 2表达 比较 受限， 例如在
6、 心 脏、 血管以及骨骼肌。F H L 2位于血管平滑肌细胞以及血管 内皮细胞 中。在分化中的骨骼肌肌母 细胞 中， F HL 2可以使 国家 自然科学基金资助项 目( 编号 ： 8 1 0 7 0 1 5 1 ) ， 广东省 自然科学 基金资助项目( 编号： $ 2 0 1 2 0 1 0 0 0 9 3 2 4 ) 在读硕士研究生 通信作者 。Em a i l ：d o c t o d i n j i n 1 6 3 C O ll l I 一带集中， 以及微弱地使在孤立的心肌细胞 中的 M一线集 中， 在心肌 细胞 中它连接肌 连蛋 白以及作为一些肌 肉代谢酶 的支架 。有一项免疫组化研
7、究表明 F H L 2使在人类心 肌细胞的 z一线 中的 a一辅肌动蛋 白集中 J 。 2 1 心律不齐F H L 2在鼠科动物发育中的心脏 隔膜 高表 达， 以及在房室束区域高表达 J 。二选一的剪接可能对精细 的表达模式起效应 J 。钾电流的产生必须要有 F H I 2表达， 因为 F H L 2作为一种功能性的重要的 m i n K钾通道亚单位伴 侣 J 。有学者运用酵母双杂 交技术鉴 定出 mi n k相互作 用蛋 白F H L 2 ， 且在 G S Tp u l l d o w n实验 中证 明两者存在相互作 用， 而免 疫细胞化学结果 亦显 示两者亚 细胞 共定位 。由 K C N
8、 E 1基 因编码 的 m i n K和 一种 K v L Q T 1编码的蛋 白联合作 用 可产生一种门控性钾电流； 它和 H E R G钾通道蛋白形成的聚 合体可产生快速 激活延 迟整流钾 电流 。最近研 究 中， F H L 1与 F H L 2在 氨 基 酸序 列 上 的相 同程 度 为 4 7 9 I O J 。 另一研究表明， F HL 1与 K C N A 5钾通道 0 【 亚单位有相互作 用J 。因此 ， F H L 1和 F H L 2参与通道的调控的机制可能是 作为介导延迟整流钾电流 单位或 B单位这一类钾通道的 一种功 能性 配体 。 2 2 心肌肥厚 在横纹肌 中， L
9、 I M蛋 白作为骨架蛋 白、 肌节 蛋白以及信号蛋白起着至关重要的作用 J 。在过度肥厚的 人类心脏中， 在儿茶酚胺浸泡下， F HI 2缺失的老鼠已经显示 出更加肥厚 的心肌 J 。然而 ， 当 F H L 2缺 失的老 鼠经受 大动 脉绑扎的超负荷刺激的压力后 ， 来自野生型控制的心肌肥厚 却不容 易观察 。这 两种研 究的 矛盾 具有 可能性 ， 因为 刺 激 的性质 ， 超 负荷的压 力产 生总体 的响应 ， 召集不 同的肥 厚 的信号通路 ， 当儿茶酚胺注入可能引起更加一致的反应， 这 种反应依 赖于 M E K 1 一E R K1 2信号 。 2 3 心力衰竭 F H L 2表达
10、的减少发生于人类左心室衰竭， 含有唯一的 N 2 B区域失效或者基因敲除心肌肌连蛋白的老 鼠可能导致局部 改变以及减 少代谢 酶 的活性 。在心 力衰 竭 F H L 2表达的改变与正常的磷酸果糖激酶2 、 腺苷酸激酶、 同种型肌酸激酶 M定位的破坏有关， 以及磷酸果糖激酶 2 和腺苷酸激酶 的减 少 ， 可能对心 力衰竭 的心肌 能量新 陈代 谢 有 重要影 响 。 2 4血管生成F Hl 2已经证 明在 肺部 以及 多种 来源 的血 管平滑肌细胞表达， 这种发现提示 F H L 2在脉管系统有着潜 在的作用 。F H L 2是交感缩血管紧张的关键调节器 ， 而 F HL 2缺 失的老鼠在心
11、脏收 缩、 心脏舒 张 以及 平均 动脉 压升 高具有十分重要的意义。F H L 2基因的缺失使在角膜损伤后 的新血管形成功能衰减， 这表明 F H L 2蛋 白在抑制炎症性血 管生成方面有作用 J 。在有可能损伤的肝细胞迁移率的老 鼠缺血性大腿模型方面， 相关的发现也被证 实。有趣的是， 广 东医学2 0 1 3年 1 2月 第 3 4卷第 2 3期 Gu a n g d o n g Me d i c a l J o u r n a l D e e 2 0 1 3 V o 1 3 4N o 2 3 F HL缺失的老鼠显示出增加 巨噬细胞的渗透性， 血管生成情 况却 恶化 。其 中机制 需要进
12、 一步评价研 究。 2 5 动脉粥样硬化 F HL 2过度表达强有力地抑制血管内 皮生长 因子诱 导的 内皮 细胞 的迁移 以及可 能调 节磷 脂酰肌 醇 3一激g 4 A k t 通过 直接 抑制 S K IS 1 P通路 l 1 8 F H L 2的 缺失与动脉粥样硬化抵抗有关， 以及 内皮细胞功能变化有 关， 包括预防氮氧化物的抑制作用以及血管连接蛋白的下调 作用 。这 些结果提 示 F H L 2与 内皮 细胞 功 能的调 节 作 用有 着密切联系 1 7 。F H L 2抑制特定血管 内皮细胞基 因的转录 活性， 该基 因是骨形态蛋白 一信号通路的中介， 该通路通过 C A r G盒
13、连接蛋白， 例如血清效应因子以及心肌蛋白家族的 成员0 1 6 。这是一种崭新的通过 F H L 2调节特定血管内皮细 胞收缩性基 因的机制 。来 自纯合 约 F H L一2缺 失的 老 鼠大 动脉环显示在 内皮依赖性及非依赖性舒张功能中的异常情 况， 这提示 F H L 2是缩血管紧张调节的基本物质。虽然雌激 素在动脉粥样硬化以及由雌激素 o L 受体介导的心血管疾病 的病理生理方面起着重要作用， F H L 2仍主要在雌激素 受 体的 N一末端 A B区域有相互作用， 不过在 c一末端配体结 合区域没有相互作用 。全长 F H L 2的过表达并没有对雌 激素受体依赖的转录活性有影响。F H
14、L 2的不同功能可能在 细胞 类型或者特定启动子 方式 中被 观察到 1 9 。 2 6 肺动脉高压 F H L 1已经在血管平滑肌细胞发现， 而且 主要在 细胞质受限制 0 。最近 ， 通过 蛋 白筛查 ， F HL 1在肺 动脉高压方面是一种关键蛋白， 其在 自发肺动脉高压模式中 的上调 也是被证 实的 J 。因为 F H L 1和 F H L 2具有 高度结 构化 同源以及一 些蛋 白连 接伴 侣 ， F H I 2 可 能与 F H L 1一样 在肺动脉高压方面通过血管平滑肌细胞转变成高度增殖和 迁移的表型起着相似作用， 或者通过调节骨形态蛋 白介导的 缩血管基 因的调控 来起 着相似
15、作 用 。 3 机 制 当在细胞核表达 时， F H L 2能作为重要 的转 录共激 活剂起 作用。例如， F HL 2已经在雄激素受体共激活蛋白 一I 、 B一连 环蛋 白、 反应元件 结合蛋 白、 反应 元件 调节蛋 白和 w n t 信 号通 路下游的反应等方面起着共激活的作用。F H L 2可以在心肌 细胞中起着抑制功能， 虽然它能抑制 E R K 1 2转录偶联 。 而且在酵母细胞以及哺乳 细胞 中， F HL 2是 一种 S K 1一相互作 用蛋白 2 1 J 。F H L 2可以与 S K I在细胞质中相互作用， 而 F H L 1 或者 F HL 3却 不能 。与 S K I
16、相 互作 用的位 点至 少由在 F H L 2 中的 4个 L I M 结 构 域 组 成 ， 然 而部 分 S KI C一末端 介 导 在 S K1申F HL 2的连接。F H L 2的过表达减弱 S KI的活性以及 减 弱抗 凋亡的效果 。 4 结论 来 自L I M结构域 家族的细胞骨架蛋白被认为在导致肌 肉疾病的生物力学应答方面起着关键作 用。F H L 2蛋 白是 F HL蛋白家族中研究最深入的成 员， F H L 2在哺乳类动物横 纹肌 中含量丰富， 以及它与很多连接伴侣、 生物学功能有联 系， 包括心血 管发展 和功 能 ， 到 目前 为止 已发现 其 能与超 过 5 O种 的蛋 白相互 作 用。令人 感 兴趣 的是 ， 缺乏 酶 活性 而仅 含有 L
