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1、第二章 药物体内转运主要内容：第一节 概述第二节 药物跨膜转运的影响因素第三节 药物的吸收第四节 药物的分布第五节 药物的排泄第六节 多药耐药与外排转运体第一节 概述药物体内过程第二节 药物跨膜转运的影响因素 一、生物膜 组成：主要由糖、脂肪、蛋白质组成 特点： 1、类脂（脂溶性成分易于通过） 2、通道（小分子化合物） 3、转运体（特殊化合物，营养物质）二、药物的跨膜转运方式 1、被动扩散 特点： 1）、顺浓度梯度转运 2）、无选择性，与药物的油 /水分配系数有关 3）、无饱和现象 4）、无竞争性抑制作用 5）、不需要能量图 道转运 特点： 1）、主要为水和电解质的转运 2）、转运速率与所处组
2、织及膜的性质有关3、特殊转运 特点： 1）、逆浓度梯度转运 2）、常需要能量 3）、有饱和现象 4）、有竞争性抑制作用 5）、有选择性其它转运方式 易化扩散： 类似于主动转运，但不需要能量 胞饮： 主要转运大分子化合物第三节 药物吸收 影响药物吸收的因素一、剂型因素：药物理化性质，剂型，赋形剂，制备工艺等。二、生理病理因素种族，年龄，性别，遗传，饮食，胃肠 肝功能，运动一、药物在胃肠道中的吸收 胃肠道的生理特点 胃的生理特点 药物停留时间较短 较小的吸收表面积 强酸性和蛋白酶的破坏作用肠道的生理学特点 较大的表面积 药物停留时间较长 血流量丰富 代谢酶的作用 分泌功能2、药物胃肠转运转运机制
3、药物通过不搅动水层 药物通过肠上皮 药物透过细胞间隙 药物通过淋巴吸收3、影响药物胃肠吸收的因素 1）药物和剂型的影响 2）胃排空时间的影响 3）首过效应 4）肠上皮的外排 5）疾病 6）药物相互作用4、研究药物胃肠道吸收的常用方法 1）整体动物实验法 2）在体回肠灌流法 3）离体肠外翻法 4） 1)可用于大量、快速筛选 2）可在细胞水平上对药物的吸收、转运、和代谢进行研究 3）可同时研究药物对黏膜的毒性 4）与人有同源性 5）试验结果的重现性一般比在体法好 不足：酶和转运蛋白的表达不完整，此外 来源，培养代数，培养时间对结果有影响二、药物在其他部位的吸收 1、药物在口腔粘膜的吸收 特点：药物
4、吸收快且可避免首过效应 对药物性质及剂量有一定要求 2、药物在直肠的吸收 特点：可避免首过效应 可避免药物对胃肠刺激性 3、药物透皮吸收 特点：适用于剂量小，脂溶性大的药物或局部作用的药物 具有缓释作用，可减少给药次数，使用药更方便药物在其他部位的吸收 4、药物在肺部的吸收 特点：表面积大 吸收速度快 避免酶的破坏 5、药物的眼部吸收 特点：优点：用药方便，避免首过效应， 可用于大分子药物。 缺点：易对眼部形成刺激，剂量易流失， 药物停留时间较短，不符合用药习惯药物在其他部位的吸收 6、药物在鼻粘膜的吸收 特点：有一定的吸收表面积，可避免首过效应， 药物因停留时间较短而影响吸收量 7、药物在肌
5、肉中的吸收 特点：过去较常用所以符合用药习惯，对注射容量有一定限制， 肌肉的血流量影响药物的吸收速度 8、皮下注射 特点：适应于小剂量药物和疫苗等，因不存在消化酶所以可用于 多肽与蛋白质类药物，吸收慢，作用时间长第四节 药物的分布 一、药物的分布及其影响因素 1、组织血流速率（灌注速率） t= Q/肝： t=1580/1500)=1.8 脂肪： t=260/12200)=46 扩散速率 血脑屏障 胎盘屏障 被动转运的药物的膜扩散速度取决于 油 /水分配系数3、药物与血浆蛋白或组织成分的结合 蛋白种类： 血浆蛋白（包括：白蛋白（与酸性、碱性、中性药物均可结合），与碱性药物结合） ，脂蛋白（可与中
6、性药物结合） ） 组织蛋白（包括：、药物的再分布 血浆游离药物 组织 1 组织 2 消除二、 血浆蛋白结合率及常用的测定方法 1、平衡透析法 2、超过滤法血浆蛋白结合与药物分布相关计算公式（ 1） 式中 ， D表示血浆游离药物浓度 ， P表示游离血浆蛋白浓度 ， 示药物血浆蛋白复合物的浓度 ， 2分别表示结合速率常数和解离速率常数 。 （ 2） 式中 两者都反应药物与血浆蛋白结合亲和力的大小 。假设每个血浆蛋白分子上含有 且亲和力相当 (药物结合位点 ， 根据配体与大分子表面之间的 则有（ 3） 式中 ， （ 4） 式中 ， 示总蛋白浓度 。根据（ 3）式可以推导得（ 5）式，如下计算方法(1
7、)直接法直接以 （ 3） 式中 以 D为横坐标作图 ， 当 r=N/2时 ， D=1/当 D 1/ rN， 如图 a。(2)双倒数法对 （ 3） 式两边取倒数得在 （ 6） 式中 ， 以 1/ 以 1/D为横坐标作图 ， 则斜率为 1/( 纵坐标截距为 1/N， 如图 b(3) 3） 式整理得 ，以 （ 7） 式中 r/D为纵坐标 ， 则斜率为 纵坐标截距为 如图 c。（二）与药物结合的血浆蛋白种类及结合位点 人血浆中蛋白质种类繁多 ， 达 60多种 ， 但是与药物结合有关的主要有三种蛋白 ， 为白蛋白 （ ， 及脂蛋白 （ 。 表 ？ 列举了一些药物的蛋白结合情况 。 （ 1） 白蛋白 （
8、与酸性 、 碱性 、 中性药物均可结合 ） 人血浆白蛋白 (人血浆含量最多的蛋白质 ， 约45g/L， 占血浆 总蛋白 的 60%。 其等电点大约为 在人生理 与酸性药物的结合常在其 占肝脏分泌蛋白的 50%， 半衰期大约为 19天 。 号染色体上 ， 其初级翻译产物为前白蛋白原 ( 在分泌过程中切除信号肽 ， 生成白蛋白原 ( 继而在高尔基氏体经组织蛋白酶 末端的一个 6肽片断 (精甘缬苯丙精精 )， 成为成熟的白蛋白 。白蛋白结合位点 85 个氨基酸残基组成的一条多肽链 ， 含有 35 个半胱氨酸残基 (,除 其余形成 17 对二硫键 。 根据 白蛋白多肽链形成一个类似心型的形状 。二级结
9、构包括 I、 个 (如图 )， 其中每个结构域又分为 两个亚结构域 ( 即 和 （ 华法林结合位点 ） 和 I（ 地西绊 /吲哚结合位点 ） ， 分别位于亚结构域的 上 。 装”结构，内壁为氨基酸疏水侧链，“袋口”由带负电荷的氨基酸残基包绕。与 文献报道， 有多个结合位点，且结合位点之间有所重复。另外， 性”的特征，其空间构象是可变的，因此能够结合较大的药物分子。（ 2） 与碱性药物结合） 人血浆 是由 183个氨基酸残基组成的单链， 252 5个多聚糖链（占总重的 42%）通过 图。 电点约为 主要肝脏合成和代谢，半衰期约为 6天。因为分子内部带负电，因此 急性炎症时增高，可能与免疫防御功能
10、有关。 根据大分子结构分析技术，如圆二色柱、 折叠，（ 3）脂蛋白 （可与中性药物结合） 血浆脂蛋白（ 是由蛋白质（载脂蛋白）和脂类组成的，脂类主要包括甘油三酯、胆固醇及其酯、磷脂等。载脂蛋白主要有 B、 C、 D、 E、 J及 a） 等类，每类载脂蛋白又可分为若干亚类，如 、 A 、 A ； 48 及 C 、 C 、 C 。 几种主要载脂蛋白的一级结构已确定，多数载脂蛋白与脂类结合的部位都在氨基酸链羧基末端的片段上。脂蛋白的分类方法很多，根据超速离心法分类，血浆脂蛋白可分为乳糜微粒 ( 极低密度脂蛋白( 低密度脂蛋白 (高密度脂蛋白 ( 血浆脂蛋白一般为球状，其基本结构类似。脂蛋白的表面覆盖
11、极性分子或亲水基团，如载脂蛋白（ 磷脂（ 和游离胆固醇（ C） 的亲水性基团朝向表面，使脂蛋白得以在血液中运输。疏水分子或疏水基团构成脂蛋白的核心部分，如甘油三酯（ 胆固醇酯（ 磷脂的脂肪酸链等。以下为 物间血浆蛋白结合的相互作用 血浆结合率 90%的药物，须做药物间相互作用实验（ 其他药物会与该药物竞争结合血浆蛋白，就把该药物替换下来了，该药被替换下来后（即游离药浓度升高后），毒性会升高）。 临床上许多疾病治疗需要联合用药 (，须考虑有可能会发生药物间相互作用，从药动学角度考虑，相互作用可发生在体内过程的各个环节 (吸收、分布、代谢及排泄 )，而发生在分布环节的药物间相互作用主要是指药物与血浆蛋白结合的相互作用。 当两种或两种以上药物同时结合血浆蛋白上的同一结合位点时 ， 可能会发生 “ 竞争置换 ” (象 。 药物间发生 “ 竞争置换 ” 一般须满足两个条件 ， 一是 “ 置换药 ” (该血浆蛋白共同结合位点的亲和力要高于 “ 被置换药 ” ( 二是发生 “ 竞争置换 ” 作用的药物与该血浆蛋白比要有较高的摩尔浓度 。 “ 竞争置换 ” 作用多发生在酸性药物之间 (见下表 )， 其原因可能就是碱性药物较酸性药物有较大的分布容积和较低的血浆摩尔浓度 。被置换药(换药(置换药(换药(d
