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1、纳米技术在癌症早期诊断和治疗中的研究与展望7纳米技术在癌症早期诊断和治疗中的研究与展望胡德红 龚萍 蔡林涛摘 要 随着纳米技术快速向生物医学等领域渗透，纳米生物医学已成为一个崭新的研究领域。癌症的早期诊断和治疗长期以来一直是医学领域试图攻克的难题，纳米技术的介入可以提供一个集早期诊断、实时监测、定位诊断与个性化干预于一体的治疗系统。关键词 纳米技术；癌症；早期诊断；治疗1 引言癌症，又称恶性肿瘤，是机体在各种因素作用 下，局部组织的细胞异常增生而形成局部肿块的现象。癌症是一种古老而又年轻的疾病，早在几千年 前，古埃及人就在莎草纸上记录了有关于恶性肿瘤 的内容。但时至今日，癌症仍是影响人类健康的
2、头 号杀手。据世界卫生组织统计，2007年全世界癌症 死亡人数达790万，约占全球死亡人数的13%。预 计2015年全世界将有900万人死于癌症，2030年将 有1200万人死于癌症。归根结底，癌症发现晚、治 愈难成为该病致死的重要原因。随着现代医学的不 断发展，人们对癌症这一世界难题有了进一步的认 识。但是，癌症的早期诊断和治疗仍然是当前的一 大技术瓶颈。纳米技术的出现为癌症的早期诊断和治疗带来 了新的希望。纳米技术是研究尺度范围在1100纳 米的科学和技术的简称。纳米材料由于其独特的物理和化学性能、表面效应、微尺寸效应、量子效应 及其结构所具有的高表面活性、独特的光电性质、 特殊表面效应和
3、体积效应等，使其在环境、生物、 医学等领域的研究中具有广阔的应用前景。它是现 代科学(工程学、生物学、物理学和化学等)和现代技 术(微电子学技术、计算机技术、高分辨显微技术、 核分析技术等)结合的产物。由纳米技术和医学结合 形成的纳米医学在疾病的诊断和治疗等方面已取得 突破性进展，表现出了强劲的发展势头。2004年， 美国国立卫生研究院癌症研究所(NCI)提出了一项 癌症纳米技术计划，旨在将纳米技术、癌症研 究与分子生物医学相互结合，为了达到这一目标， NCI将借助纳米技术的强大威力来诊断、治疗和预防 癌症。应用纳米技术来攻克癌症就是要将纳米技术 运用于癌症发生发展的全过程，在从预防、早期检测
4、、诊断、预后、临床治疗到辅助治疗的过程中， 采用复合的办法或措施，提供一个集最初期侦测癌 症、准确指出恶性细胞在人体内的位置、向恶性细 胞准确投递抗癌药物并确定这些药物是否有效地杀 死了这些恶性细胞于一体的治疗系统。本文评述了 近年来纳米技术在癌症早期诊断和治疗中的研究进 展，对未来的研究进行了展望。2 纳米技术在癌症预防方面的应用目前在癌症预防方面，各国都在积极努力地进 行研究，研制出的纳米药物及肿瘤疫苗在降低癌症 的发病率、复发率、转移率与死亡率方面发挥着重 要的作用。硒是人体必须的微量元素，硒可以预防癌症1-2。硒防癌包含两方面：一方面它能阻止正常细胞变为癌细胞，另一方面它能杀伤或抑制癌
5、细胞生 长。流行病学调查发现，低硒地区癌症发生率高于富硒地区，这证明了补硒可以降低癌症发生率。随 着纳米技术的成熟，科学家采用先进的纳米技术， 将零价硒(元素硒的一种)制成了纳米硒，为预防癌症 的发生提供了一种新的探索途径。肿瘤疫苗是近年来国内外研究的热点之一，其 原理是通过激活患者自身免疫系统，以达到清除或 控制肿瘤的目的。我国科研人员已经获得了多种肿 瘤特异性共有抗原，这些抗原至少可在13种常见恶 性肿瘤中有较高表达，能被患者毒性T淋巴细胞识 别。他们利用这些抗原，并结合纳米技术和基因工 程技术，构建了新型高效、广谱的肿瘤疫苗。这种 疫苗具有靶向性和缓释性，而且疫苗中超抗原高度 活化的相关
6、细胞，可以形成相关细胞共同参与、相 互协同的有效的免疫反应。肿瘤高发人群如果得到 广泛接种，可降低肿瘤发病率，使肿瘤患者在肿瘤Vol. 3 No. / Jan. 2009切除后能控制复发、转移，降低死亡率。3 纳米技术在癌症早期检测和诊断 方面的应用癌症是最有耐心的“杀手”：从癌细胞产生， 到最后形成肿瘤，需要20年到30年的时间，等症状 出现，癌细胞已经扩散，往往已到了晚期，无法补 救。传统检测方法只能发现大于某尺寸的肿瘤，如 果当癌细胞在局部少量产生时就可以检测出来，并 进行治疗，效果甚佳，因此癌症需要及早检测和诊 断。癌症早期检测是医学界的重大课题，为提高对 癌症的预查能力，各国研究人员
7、都在全力以赴，不 断努力探寻诊治癌症的新途径。早期阶段癌症的诊 断需要能检测非常少量的生物标记物，因此以纳米技术为基础的方法是大势所趋。3.1 纳米技术用于体内癌症生物标志的检 测和诊断临床癌症成像技术目前尚不能提供充足的空间 分辨率对癌症进行早期检测。为了根据分子表达谱 识别恶性病变，所有的成像技术都要求拥有成像反 差对照试剂，这些试剂系由与分子识别和击靶试剂 (如抗体)进行接合的信号增强材料组成。纳米粒子 可以作为一种多功能的、分子的或物理的击靶对照 反差试剂的候选物用于所有的临床成像，目标是识 别、检测更微小、更早期的肿瘤及其微环境的分子 表达情况，并改善对病灶的解剖学界定。Emory大
8、学聂书明教授的研究小组3首次用量 子点(Quantum Dots，QDs)在活体内同时对肿瘤 进行定位和成像(图1)。他们用聚合物纳米颗粒层 和聚乙二醇包被量子点，并将其附着在前列腺特异 性的单克隆抗体上，然后将这种量子点注射到有前 列腺肿瘤的裸鼠循环系统，结果发现量子点聚集到 了肿瘤细胞周围。荧光成像检测可得到在体肿瘤细胞敏感的多色的荧光图，获得肿瘤大小和定位的信 息。另一些研究者也将QDs连接到前列腺膜抗原的 抗体上，通过皮下注射，将量子点注入植有人前列 腺素的老鼠体内，清楚的观察到了肿瘤的大小和位 置4-6。Mintorovitch7等将造影增强剂Resobist Injection(S
9、HU-555)用于肝脏的MRI，结果显示纳米 氧化铁能明显增强肝脏的对比显像，能早期发现新 生物。中国医科大学陈丽英教授将超顺磁性氧化铁 纳米粒子进行相应的包覆或与靶特异性分子联结后 作为造影剂使用，可以发现直径3毫米以下的肝肿 瘤，结果清晰可靠。应用这一成果，定期对肝癌高 危人群进行检测，从而达到早期诊断的目的。3.2 纳米技术用于体外癌症生物标志的检测 和诊断将纳米技术与癌症的早期检测技术结合用于肿 瘤细胞、组织的检测、观察以及分析等，可以探测到 癌症的发生发展过程的内部生物学特征，在生化阶段 即分子水平对癌症进行早期检测与诊断。随着纳米技 术的发展，许多新的肿瘤检测方法被不断地发现并正
10、处于积极的研究与发展阶段。Nida等8利用连接有 表皮生长因子受体的量子点与抗生长因子抗体的共 轭对来探测子宫颈癌前期生物学标志物。经过适当地 控制，能观测到量子点标记的生长因子受体，结合光 学成像技术，反映了子宫颈癌在分子水平的变化。 Charles Lieber课题组9成功地利用硅纳米线阵列， 检测出血液中微量的癌症分子标记物。该技术只需要 几分钟就可以在一滴血中检测出多种癌症标记物。研 究人员已开发出能检测前列腺特定抗原、前列腺癌1胰凝乳蛋白酶、癌胚抗原及黏液蛋白等肿瘤标 记蛋白质的纳米线检测元件。Gimzewski 等10采用纳米技术把一个非常小的 探针安装在一个弹簧上面，用它来探测细
11、胞表面并 测算出其柔软度，由此便可判断出该细胞是否已病图1 量子点在活体内的定位和成像图2 荧光磁性纳米粒子用于癌细胞的检测原理图3 同步追踪多个肿瘤基因标记的 新技术的原理图纳米技术在癌症早期诊断和治疗中的研究与展望9送药物的能力、减少药物的毒副作用，但通常伴随 药物杀伤肿瘤细胞能力的减弱而需要增加用药剂量 来实现其疗效；最近，中科院生物物理所梁伟课题 组13首次证明了包载阿霉素的聚乙二醇衍生化磷脂 纳米胶束可以选择性地在肿瘤组织蓄积并渗透到深 层肿瘤组织提高肿瘤细胞内药物的浓度，从而显著 增强阿霉素的细胞毒性、抑制肿瘤的生长、延长小 鼠的生存时间和降低药物的毒性。4.2 热疗法热疗法是治疗
12、肿瘤的一种方法，是根据肿瘤细 胞和正常细胞对热的敏感性不同，通过加热病灶部 位来杀死肿瘤细胞的方法。早期的磁致热是将一定 尺寸的磁性物质通过手术置于肿瘤部位，然后通过 外加交变磁场的作用产生热量来达到杀死肿瘤细胞 的目的，但有明显的缺点：(1)肿瘤内部温度分布不 均匀，造成局部温度过高；(2)治疗前后都需要手术 植入或取出磁体。纳米粒子热疗法治疗肿瘤的原理与磁致热的原 理相同，都是利用肿瘤细胞和正常细胞对热的敏感 性不同，通过将纳米粒子注射到肿瘤组织，然后在 外加物理作用下产生能量，再将产生的能量释放给 肿瘤组织，由于肿瘤中的血液供给不如正常组织充 足致使肿瘤细胞中热量扩散较慢，结果造成局部温
13、 度升高，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。与磁致热 方法相比较有下列几个优点：(1)用于治疗的纳米可 以通过注射的方式注入到患者部位，从而避免手术 给患者带来的痛苦；(2)纳米粒子可以很容易地进入 细胞或组织内部，可以更均匀地分布在病患处，有 利于克服磁针或磁棒所面临的涡流效应导致的受热 部位温度不均匀。量子点具有许多特性，使其成为很有潜力的 光敏剂。量子点是能量供体，量子点和细胞分子之 间有可能发生能量转移，从而诱导反应氧种类的变 化，诱导细胞凋亡。光介导的量子点毒性和它的能 量供体特性，开辟了量子点在生命科学领域的一个 新领域：用作光动力学疗法中的新型光敏剂，至少 可用作传统光敏剂的增强剂。2
14、004年，Bakalova 等14证实了用量子点可以简单识别癌细胞与正常细 胞，也可以单独将癌细胞杀死而不影响正常细胞。 他们将量子点与特异性识别癌细胞的糖结合蛋白(又 称植物凝集素)抗体进行融合，将这种复合物加到癌 细胞中，当用紫外线照射时，癌细胞与这种量子点 结合并发出绿色的荧光，正常细胞则不能结合亦不变为癌细胞。该技术可以透过原子显微镜观察整个 探测过程，可以提早发现病人体内血液里传播的癌 细胞，并测出癌扩散的速度。Haam课题组11采用 西妥昔单抗连接的荧光磁性纳米粒子对人皮癌细胞 进行定位，并通过核磁共振和光谱成像的方法对人 皮癌细胞进行检测，如图2所示。细胞毒性实验显示 荧光磁性纳
15、米粒子具有很好的生物相容性，单抗连 接的荧光磁性纳米粒子用于癌症的检测显示了优良 的核磁共振和荧光光谱成像性质。该技术有助于肿 瘤早期的诊断。Chad Mirkin研究小组12研制成功了一种基 于纳米粒子的生物条码，可同时检测三种肿瘤标 记蛋白：前列腺特异性抗原(Prostatic Specific Antigen，PSA)作为睾丸癌指标之一的人绒毛膜促 性腺激素(Human Chorionic Gonadotropin， H C G ) 和 作 为 肝 癌 指 标 之 一 的 甲 胎 蛋 白 (-fetoprotein，AFP)。这套分析系统利用粘附有特 定抗体或一段特定核酸序列的纳米金颗粒
16、，通过磁 珠的辅助快速达到鉴别特定肿瘤标记蛋白的目的， 其原理见图3。这项技术的灵敏度可达170fmol，因 此该技术平台的发展必定可以加强临床诊断的速度 与准确性。这项技术将有助于将来早期临床诊断技 术的发展。纳米技术用于癌症的检测和诊断具有灵敏、 准确、快速、简便等特点，可以实现癌症的早期诊 断、降低误诊率、减轻病人的痛苦，从而大大提升 人们对癌症的控制和诊治能力。尽管近年来纳米 诊断技术取得了令人瞩目的成就，但是目前主要还 处于实验室研究阶段，真正用于临床的还很少，因 此，纳米诊断技术的完善与进一步开发有待我们去 深入研究。4 纳米技术在癌症临床治疗方面的应用在癌症治疗过程中，人们愈来愈希望能进行针 对性的有效治疗，即通过治疗能杀死癌细胞，而不 伤害正常细胞，这也是当前癌症治疗的一个非常重 要的努力方向。纳米科研人员正在研制一系列旨在 消灭肿瘤、治疗癌症的纳米粒子。4.1 化疗化疗药物往往不能区分细胞好坏而全部通吃， 在杀死癌细胞的同时，对人体健康器官也造成损 伤。纳米技术能够提高化疗药物的靶向性
