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1、药品药品不良反应不良反应与药源与药源性疾病的性疾病的监监测测、 评价和转归评价和转归评价和转归评价和转归王斌王斌王斌王斌复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院一一例抗例抗HBVHBV治疗药物治疗药物ADVADV至严重不良反应的至严重不良反应的例抗例抗治疗药物治疗药物至严重不良反应的至严重不良反应的 监测、评价和转归监测、评价和转归监监测测：50岁，女性，HBV感染10年，第六年起调整抗慢乙肝测测岁女性感染年第六年起调抗慢肝 病毒药物为ADV。在服用ADV的最初两年内，她开始出现双 踝疼痛，然后是双下肢及膝盖，逐渐蔓延至全身，近两年更 是发展为躯体疼痛和肌无力，甚至无法行走或上楼，需拐棍 辅助
2、平衡胃纳差体重下降明显实验室结果提示血磷指标辅助平衡。胃纳差体重下降明显。实验室结果提示血磷指标 逐年下降、血红蛋白血症；影像学检查显示广泛骨软化。四处求医不得要领。评价：评价：辗转来上海华山就诊，通过全面检查和排摸，诊断为ADV引起的不良反应：低磷血症！进行性加重的低磷血症导 致软骨症！称为范可尼综合征。 转归：转归：除调整使用其他抗HBV药物外，当前急需补磷。市场 无口服补磷药物。临床药师通过剂量换算及PH值的监测，决 定用复合磷酸氢钾注射液来为患者补磷，嘱患者隔日服用复合磷酸氢钾注射液来升高血清磷水平个月后患者血合磷酸氢钾注射液10mg来升高血清磷水平。3个月后患者血 清磷水平从0.09
3、mmol/L升至0.88mmol/L，达到正常值范围， 软骨症症状逐渐消失，患者恢复正常人生活。药品不良反应药品不良反应药品不良反应药品不良反应在美国，药物不良反应的发生率占所有医院住院病例的在美国，药物不良反应的发生率占所有医院住院病例的2.915.4%，其发生率在老年人和其他免疫力低下人群中最高，其发生率在老年人和其他免疫力低下人群中最高约约6.7%的入院患者经历过严重的药物不良反应的入院患者经历过严重的药物不良反应入院治疗的入院治疗的HIV患者中有患者中有20%出现了药物不良反应出现了药物不良反应药物不良反应使患者的住院时间延长了药物不良反应使患者的住院时间延长了2.24.6天，且每次药
4、物不良事件要增加超过天，且每次药物不良事件要增加超过2500美元的住院费用美元的住院费用重要的公共卫生问题重要的公共卫生问题约有约有3060%的药物不良反应是可以预防的的药物不良反应是可以预防的什么是药品不良反应什么是药品不良反应（ Adverse Drug Adverse Drug 什么是药品不良反应什么是药品不良反应（ Adverse Drug Adverse Drug Reaction，ADR）Reaction，ADR）？WHO定义：指正常剂量的合格药品用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时出现的与用药目的无关的有害反应。定义：指正常剂量的合格药品用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能
5、时出现的与用药目的无关的有害反应。我国药品不良反应报告和监测管理办法（卫生部令我国药品不良反应报告和监测管理办法（卫生部令81号，号，2011）中的定义为：是指合格药品）中的定义为：是指合格药品在正常用法用量下在正常用法用量下出现的与用出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。药目的无关的或意外的有害反应。用错药物及剂量用错药物及剂量滥用药物滥用药物自杀自杀性过量性过量服药服药自杀自杀性过量性过量服药服药应用伪劣药品应用伪劣药品药药品品不良不良事件事件（Adverse Drug EventAdverse Drug Event药药品品不良不良事件事件（Adverse Drug EventAdver
6、se Drug Event， ADE）ADE）是指药物治疗期间所发生的任何不利的医学事件，但该事件不是指药物治疗期间所发生的任何不利的医学事件，但该事件不一定与用药有因果关系一定与用药有因果关系。“可疑即报可疑即报”，同时进同时进一一步探讨步探讨可疑即报可疑即报，同时进步探讨同时进步探讨与药物的因果关系与药物的因果关系药品标准缺陷药品标准缺陷药品标准缺陷药品标准缺陷药品质量问题药品质量问题用药失误用药失误药品滥用药品滥用药品滥用药品滥用ADR & ADE为了最大限度的降为了最大限度的降为了最大限度的降为了最大限度的降低人群的用药风险，低人群的用药风险，本着本着“可疑即报可疑即报”本着本着可疑即
7、报可疑即报的原则，对有重要意义的的原则，对有重要意义的ADE也要进也要进行监测。行监测。我国的药品不良反我国的药品不良反应监测体系同时涵盖了应监测体系同时涵盖了ADR/ADE的的报告与监测。报告与监测。严重不良事件严重不良事件（serious adverseserious adverse严重不良事件严重不良事件（seriousserious adverseadverse event,SAE）event,SAE）引起死亡引起死亡致致畸畸致癌致癌致出生缺陷致出生缺陷致致畸畸、致癌致癌、致出生缺陷致出生缺陷对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残对器官
8、功能产生永久损伤对器官功能产生永久损伤导致住院或住院时间延长导致住院或住院时间延长药品注册管理办法 第药品注册管理办法 第41条：临床试验过程中发生严重不良事件条：临床试验过程中发生严重不良事件的的研究者应当在研究者应当在24 小时内报告有关省小时内报告有关省自治区自治区直辖市药品直辖市药品的的，研究者应当在研究者应当在24 小时内报告有关省小时内报告有关省、自治区自治区、直辖市药品直辖市药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局，通知申请人，并及监督管理部门和国家食品药品监督管理局，通知申请人，并及时向伦理委员会报告时向伦理委员会报告时向伦理委员会报告时向伦理委员会报告。药品不良反应的分类药品
9、不良反应的分类引起药品不良反应发生的因素引起药品不良反应发生的因素引起药品不良反应发生的因素引起药品不良反应发生的因素药品不良反应因果关系的评定依据与评定方法药品不良反应因果关系的评定依据与评定方法药品不良反应因果关系的评定依据与评定方法药品不良反应因果关系的评定依据与评定方法药品不良反应的监测和报告系统药品不良反应的监测和报告系统药品不良反应的防治药品不良反应的防治药源性疾病药源性疾病药源性疾病药源性疾病药品不良反应的分类药品不良反应的分类引起药品不良反应发生的因素引起药品不良反应发生的因素引起药品不良反应发生的因素引起药品不良反应发生的因素药品不良反应因果关系的评定依据与评定方法药品不良反
10、应因果关系的评定依据与评定方法药品不良反应因果关系的评定依据与评定方法药品不良反应因果关系的评定依据与评定方法药品不良反应的监测和报告系统药品不良反应的监测和报告系统药品不良反应的防治药品不良反应的防治药源性疾病药源性疾病药源性疾病药源性疾病应类应类药药品品不良反应的不良反应的分分类类根据与药理作用有无关联性，分为根据与药理作用有无关联性，分为A、B、C类；类；根据根据性质的分类法性质的分类法分为分为副作用副作用毒性作用毒性作用后遗效应后遗效应根据根据ADR性质的分类法性质的分类法，分为分为：副作用副作用、毒性作用毒性作用、后遗效应后遗效应、继发反应、首剂效应、停药综合征、药物依赖性、过敏反应
11、、特、继发反应、首剂效应、停药综合征、药物依赖性、过敏反应、特异质反应、致癌作用、致突变及致畸作用；异质反应、致癌作用、致突变及致畸作用；按严重程度，分为、级。按严重程度，分为、级。ADRADR的的ABCABC分类法分类法ADRADR的的ABCABC分类法分类法（一）（一）A型型药药物不良反应（物不良反应（Type A adverse drug reactions）药药ypg又称剂量相关的不良反应（又称剂量相关的不良反应（dose-related adverse reactions）药理作用增强所致药理作用增强所致，常和剂量有关常和剂量有关，可以预测可以预测，发生率高而死亡率低发生率高而死亡率
12、低药理作用增强所致药理作用增强所致，常和剂量有关常和剂量有关，可以预测可以预测，发生率高而死亡率低发生率高而死亡率低如苯二氮卓类引起的嗜睡、抗凝药所致的出血如苯二氮卓类引起的嗜睡、抗凝药所致的出血（二二）B型型药药物物不良反不良反应应（Type B adverse drug reactions）（二二）B型型药药物物不良反不良反应应（Type B adverse drug reactions）又称剂量不相关的不良反应（又称剂量不相关的不良反应（non-dose-related adverse reactions）与与正常药理作用完全无关的正常药理作用完全无关的一一种异常种异常反应反应，一一般很
13、难般很难预测预测，其其发生率低发生率低，但但与与正常药理作用完全无关的种异常正常药理作用完全无关的种异常反应反应，般很难般很难预测预测，其其发生率低发生率低，但但死亡率高。死亡率高。如青霉素引起的如青霉素引起的过过敏敏性休克性休克如青霉素引起的如青霉素引起的敏敏性休克性休克（三）（三）C型药物不良反应型药物不良反应一一般在长期用药后出现般在长期用药后出现，潜伏期较长潜伏期较长，没有明确的时间关系没有明确的时间关系，难以预测难以预测。般在长期用药后出现般在长期用药后出现，潜伏期较长潜伏期较长，没有明确的时间关系没有明确的时间关系，难以预测难以预测。其背景发生率高，非特异性（指药物），不可重现，发
14、生机制尚在探讨之中。其背景发生率高，非特异性（指药物），不可重现，发生机制尚在探讨之中。根据根据性质的分类法性质的分类法根据根据ADRADR性质的分类法性质的分类法（一）副作用（一）副作用（side effect）当一种药具有多种作用时，除治疗作用之外的其他作用可认为是当一种药具有多种作用时，除治疗作用之外的其他作用可认为是副作用。副作用。一一般般较较轻微轻微，多为多为一过一过性性可逆的可逆的机能变化机能变化。般般轻微轻微多为性机能变化多为性机能变化是药物选择性低和作用广泛造成的。是药物选择性低和作用广泛造成的。（二二）毒性作用毒性作用（toxic reaction）（二二）毒性作用毒性作用（
15、toxic reaction）由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时在治疗量时造成某种功能或器质性损害造成某种功能或器质性损害在治疗量时在治疗量时造成某种功能或器质性损害造成某种功能或器质性损害。Example: 扑尔敏扑尔敏嗜睡；对乙酰氨基酚嗜睡；对乙酰氨基酚-肝损伤。肝损伤。根据根据性质的分类法性质的分类法根据根据ADRADR性质的分类法性质的分类法（三）后遗效应（三）后遗效应（residual effect）指停药后血药浓度降至最低有效浓度以下，但生物效应仍残存。指停药后血药浓度降至最低有效浓度以下，
16、但生物效应仍残存。如巴比妥类催眠药物在次晨引起的宿醉现象如巴比妥类催眠药物在次晨引起的宿醉现象（四四）继发反应继发反应（d i）（四四）继发反应继发反应（secondary reaction）由于药物治疗作用所引起的不良后果，又称为治疗矛盾。由于药物治疗作用所引起的不良后果，又称为治疗矛盾。例如长期口服广谱抗菌药物导致许多敏感菌株抑制，以至于一些不敏感的细菌，如耐药性葡萄球菌及白色念珠菌等大量繁殖，引例如长期口服广谱抗菌药物导致许多敏感菌株抑制，以至于一些不敏感的细菌，如耐药性葡萄球菌及白色念珠菌等大量繁殖，引起葡萄球菌伪膜性肠炎或白色念珠菌病等继发感染，也称二重感染。起葡萄球菌伪膜性肠炎或白色念珠菌病等继
