临床药动学（药物代谢动力学）

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1、第八章 临床药物动力学第一节 临床药物动力学研究的目的和意义一 临床药物动力学的基本概念及其研究目的临床药物动力学 （ 是药物动力学原理在临床治疗中的应用 ， 具体地讲是利用血药浓度检测数据对个体病人给药剂量进行调整 ， 使临床用药更加安全 有 效 。 这 一 工 作 有 时 也 被 称 之 为 治 疗 药 物 检 测（ 。研究目的 某种药物的药动学参数通常是在正常人体或一般病人得到的，药品说明书中推荐的剂量也是对一般人群适用的，但在临床上由于每位病人的生理、病理状况有所不同，对药物在体内的吸收、转运、代谢、排泄过程会产生一定的影响。所以药品说明书中推荐的剂量对一部分人是适用的，但对一部分人来

2、说，由于吸收或代谢等方面的原因，血药浓度达不到有效的治疗浓度；而对另一部分病人来说，由于药物在体内消除较慢，血药浓度超过中毒浓度而出现毒副反应。所以开展临床药物动力学研究和应用是十分必要的。发展历史 国际上于上世纪 60年代开始进行临床药物动力学研究 ， 上世纪 80年代后 ， 相继出版了临床药物动力学专著 ， 如 ， ， , 的 等 。 我国于 70年代末开始在部分医院中开展这一工作 ，目前我国卫生部门要求一定级别的医院必须具备进行临床药物动力学研究的条件 。二哪些药物需要进行血药浓度监测 临床上并非所有药物需要进行血药浓度监测和剂量调整 ， 这一工作通常适用于治疗指数较窄的药物 。而某些药

3、物的毒性较小 ， 最小中毒浓度远高于有效浓度 ， 临床上对这些药物的应用通常采用相对较大的剂量 ， 所以不需考虑其疗效或毒性问题 ， 但对一些毒性较大的药物 ， 且影响其吸收或消除的因素较多的情况 ， 则必须进行血药浓度检测和剂量调整 。表 6常用药物的有效浓度和中毒浓度 作用类别 药物举例 安全有效浓度范围 抗生素 庆大霉素 412 g/抗心衰药 狄戈辛 ng/抗癫痫药 苯妥英 1020 g/抗心律失常 利多卡因 g/免疫抑制剂 环孢素 A 100500 ng/药浓度变化的影响因素 剂型因素 ：药物的化学结构，理化性质，剂型因素等决定了药物的吸收速度和吸收程度，也决定了其在体内的分布和消除特

4、征； 生理病理因素 ：种族，性别、年龄、身高、体重及病理因素、遗传因素、营养状况等也会影响药物在体内的处置过程四临床药物动力学的研究内容和研究方法研究内容 1、 病人体内的药物动力学研究 、 血药浓度测定和人个 体化给药方案的制定等 2、 健康人体的药物动力学研究 3、 临床血药浓度测定方法的建立 4、 病理 、 生理状态或联合用药对药动学的影响等 5、 有时也可通过血药浓度监测来确证病人是否按计划服药 。研究方法 1收集药物治疗浓度范围方面的资料 2建立血药浓度测定方法 3对临床病人血药浓度进行监测，得到群体药动学参数， 或根据文献得到群体药动学参数 4根据个体病人浓度测定结果，对用药剂量进

5、行调整。第二节 特殊人群的药物动力学 一 . 在老年人中的药物动力学 进入老年后 胃液分泌机能下降 ， 胃内 消化道的运动性能降低 ， 肠粘膜上皮细胞有减少倾向 ， 同时随着全身血液循环速度的减慢 ， 消化道的血流量随之下降 ， 如 65岁年龄的人与一般青壮年人相比心输出量约减少 30%， 其消化道血流量的减少可达 45 50%， 这些变化对药物的胃肠道吸收均产生不利影响 。随着年龄的增大 ， 人血浆蛋白的浓度值呈下降趋势 ， 这就会引起药物 血浆蛋白结合率下降 ， 游离药物所占比例增大 ，药物向组织分布的程度也会随之增加 ， 使药物的分布容积增大 。 这种作用对血浆蛋白结合率本身比较高的药物

6、的影响会比较明显 。 从另一种角度来看 ， 随着年龄的增加体内 脂肪所占比例也会上升 ， 这也会对药物分布产生一定影响 。 对油 分布容积会下降 ， 对脂溶性药物分布容积会有所增加 。 年龄增加对大多数药物来说消除速度变慢 ，老年人的体重呈减少趋势 ， 使单位体重的投药量增加 ， 再加上人体内水分所占比例也随年龄增加而下降 ， 所以大多数药物在老年人组织中的浓度是增加的 。大部分药物的代谢是在肝脏中由 随着年龄的增加 ， 使机体对药物的代谢能力降低 ， 药物在体内的半衰期延长 。 与一般成年人相比 ， 相同剂量下的血药浓度呈现增高现象 ， 这种作用在首过效应较大的药物口服给药时会更明显 。 这

7、对药物的疗效和毒性均会产生较大影响 。 年龄增加对不同种类的肝 对 而对 除 年龄增加可能会导致 药物脱水酶活性的增加 ， 而使 结合酶的活性降低 ， 但尚无试验证实这会对药物在体内的消除速度产生显著影响 。老年人在药物肾排泄方面的变化可归结为三种因素作用的结果 。 首先年龄增加会引起 肾血流量的减少 （ 每年约减少 1 2%） ， 65岁年龄时对肾血流量可降低 45， 肾血流量的减少导致肾小球滤过率的下降 ， 从而使药物的肾消除减慢 ， 药物在机体的半衰期延长 。 年龄增加会导致 肾小管对药物分泌能力的下降 ， 这对以肾小管分泌为主要排泄途径的药物的消除速度会产生较大影响 。 除上述两种因素

8、外，老年人体内药物与血浆蛋白结合率的变化也会对药物肾排泄产生影响。由于 血浆蛋白结合率 随年龄增加而下降，游离性药物浓度增加会引起药物肾小球滤过量增加，从而产生排泄加快的倾向 。虽然药物在老年人体内的吸收可能会有减少和减慢的倾向 ， 但这种变化一般不会对药物体内过程产生根本的影响 。 对药物代谢和排泄能力的降低和药物在组织中分布趋势的增加则会对部分药物引起中毒的可能性大为增加 ， 所以在临床上应根据不同药物的药动学特性和病人的生理病理状态对用药剂量作及时的调整 。二在儿童中的药物动力学 由于胎盘屏障的存在 ， 大多数药物不易从母体进入胎儿体内 ， 但一些极性较大的药物有可能通过被动扩散的方式转

9、运到胎儿体内 。 胎儿的肝药酶系统尚不发达 ， 肾脏的排泄能力也十分低下 ，大部分进入胎儿的药物最终通过羊水或其他途径又回到母体内 ， 由母体完成其消除过程 。 胎儿的血浆蛋白含量较低，从而导致药物的游离浓度相对较高，使药物更易分布到胎儿的一些重要器官产生毒副作用，所以临床上对孕妇的用药应格外慎重。3 30日）和乳儿（ 1 10个月）体内的药物动力学 新生儿又分成熟儿和非成熟儿 ， 对成熟儿童来说 ，出生后肝微粒体酶的活性急剧增加 ， 如出生后一日的酶活性为正常人的 2 5%， 出生后五日的活性即可达正常人的 15 25%， 而对结合型代谢的增加更快 ， 出生后三日即可达到正常人的 50%。

10、相比之下 ，未成熟儿童的代谢能力增加要缓慢的多 ， 这是临床上导致灰婴综合症的主要原因 。药物代谢速度与年龄 从新生儿到乳儿的成长过程中药物代谢能力不断得到加强 ， 对一些药物来说乳儿时期是人一生中药物代谢能力最旺盛的时期 ， 药物的半衰期从未熟儿 ，新生儿到乳儿逐渐变短 ， 而从乳儿到小儿 （ 2 8岁 ） ， 到成人 ， 再到老人又逐渐变长 。 应该指出的是 ， 药物代谢速度从新生儿到乳儿的这一变化受幼儿性别的影响很大 ， 且随药物的不同而有所差异 ， 一般来说男婴的增加明显 ， 而女婴的增加不明显 ， 对有些药来说 ， 女婴的代谢能力有可能出现下降的情况 。三在肝功能不全病人中的药物 动

11、力学 肝功能不全时药物代谢酶 急性肝病时这种影响较小 ， 在脂肪肝 ， 慢性肝炎 ， 肝硬化时 据报道肝硬化时肝 倍左右 ， 氨替比林的体内半衰期可由正常人的 肝病对不同 但目前这方面所做工作较少 ， 有待于今后进一步研究 。 与 肝病对葡萄糖醛酸结合酶与硫酸结合酶的活性影响较小 。肝脏是蛋白质合成的重要场所，与药物结合的主要血浆蛋白（白蛋白和 为在肝脏中合成。慢性肝炎和肝硬化患者肝合成蛋白质的功能下降，血浆蛋白浓度降低，从而导致药物的血浆蛋白结合率下降，血中游离型药物增加，这种作用结果会促进药物向组织中的分布，使药物的作用增强。除分布外，游离药物增加也会对药物的肝代谢和肾排泄产生一定影响。1

12、、肝功能不全对病人的药物代谢酶的活性会产生影响，所以在临床用药中应根据肝功能检查的指标对用药剂量进行调整； 2、尽力避免使用对肝脏有损害的药物； 3、对于肝病时导致血浆中游离药物增加的现象，在临床血药浓度监测中可利用测定游离性药物浓度的方法，来提高临床用药的安全性和有效性。四在肾功能不全病人中的药物动力学 肾脏是药物排泄的主要器官之一，大多数水溶性药物可经肾脏直接排出体外，肾功能不全时这类药物的生物半衰期就会延长。一些脂溶性药物在肝脏经 型代谢后水溶性增加，再通过肾脏排泄，由于某些代谢产物仍具有活性作用，肾功能不全时这样的代谢物就会在体内积蓄，并可能导致出现毒副作用。蛋白结合的影响 与药物对肾

13、脏的损害 肾病病人的血浆蛋白浓度通常会有所降低 ， 这对血浆蛋白结合率高的药物的体内过程会有较大影响 ， 由于游离药物所占比例增加 ， 会促进药物的代谢 ， 排泄 ， 并使药物在体内的分布容积增大 。 药物对肾功能的影响也是临床用药过程中值得注意的因素 ，氨基糖苷类抗生素和部分头孢菌素在较高血药浓度时可引起肾毒性 ， 由于这些药物主要经肾脏排泄 ， 肾功能降低可使血药浓度增加 ， 进一步加重对肾脏的损害程度 。第三节 新药的临床药物动力学研究一 研究的目的和意义 新药的人体药动学研究包含在新药的 期临床试验之中，即新药在临床前研究工作结束后在人身上进行试验的第一阶段，由此可以看出新药的临床药物动力学研究在整个新药临床研究中所占的位置是十分重要的。该期临床研究的目的有两个，一是研究药物对人体的作用，即人体的耐受程度试验，同时也研究人体对药物的作用，即研究药物的人体药物动力学特性。为保重安全，本期试验是在正常成年人中进行的。其意义是通过本项研究提出新药安全有效的给药方案，为以后的新药临床试验和普及应用提供重要的依据。二临床试验应遵循的原则