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1、胆固醇与动脉粥样硬化发病机制黄贤圣中南大学湘雅二医院动脉粥样硬化( A S ) 是一种既“古老“ 又“年轻的疾病，之所以如此说，是因为：( 1 ) 从该疾病出现的历史来看，可谓是一种“古老”疾病一一2 0 1 1 年科学家从距今 3 5 0 0 年之久的埃及公主木乃伊发现了迄今最古老的A S 证据，据估计死者生前死亡年龄约4 0 岁；同样，我国发现的最早的A S 证据是1 9 7 2 年马王堆汉墓出土的古尸( 辛追夫人，距今2 0 0 0 多年，死亡年龄约5 0 岁) ，当时病理解剖发现死者生前患有冠心病及全身性动脉粥样硬化。( 2 ) 然而，从该疾病发病的年龄来看，又可谓是一种“年轻”疾病一
2、一最极端的例子来自纯合子家族性高胆固醇血症( F H ) 患者，这类患者由于存在胆固醇代谢的先天基因缺陷( L D L R 受体缺陷) ，一生下来其体内胆固醇就远远高于正常人，其总胆固醇高于正常6 8 倍，以致此类患者外观存在大量黄色瘤( 胆固醇在皮下大量沉积所致，容易出现在肌腱或关节的伸侧) ，他们往往在青少年甚至儿童时就因冠心病心肌梗死而早早夭折；而另一个不极端的例子则是来自一份著名的研究报告，1 9 5 3 年美国医学会杂志( J A M A ) 公布了朝鲜战争阵亡美国士兵尸体解剖报告，这些阵亡士兵的平均年龄虽然只有大约2 2 岁，但令人吃惊的是，其中高达7 7 的阵亡士兵中发现了冠状动
3、脉粥样硬化，其中存在明显狭窄粥样斑块的士兵约占3 9 ( J A M A1 9 5 3 ；1 5 2 ：1 0 9 0 3 ) 。尽管A S 在人类历史上出现如此之“古老”，且在发病年龄上发生又是如此之“年轻”，然而，对该疾病发病机制的清楚认识尤其是胆固醇在A S 过程中所扮演的重要角色和具体机制，却经历一百余年漫长而又曲折的历程。最早提示胆固醇与A S 发病相关的研究是1 8 8 9 年报道的一例病例，一个F H 患) L 3 岁时便被发现皮肤黄色瘤，八年后该患者不幸死于急性心肌梗死( A M I ) ，结果尸解发现该患者冠状动脉、主动脉以及他大动脉上同样存在类似皮肤“黄色瘤”样的病理改变。
4、1 9 0 7 年某病理学家首次提出，胆固醇与A S 直接相关。1 9 1 0 年被誉为“类固醇之父”的德国化学家阿道夫温道斯( A d o l fW i n d a u s ，1 8 7 6 1 9 5 9 年) ，通过尸解发现，冠心病患者主动脉壁的粥样斑块内，胆固醇含量显著高于正常主动脉的2 0 “ - 2 6 倍。1 9 2 8 年，阿道夫因为类固醇的杰出研究获了诺贝尔化学奖。熟悉历史的人都知道，同时期的德国还存在另一个著名的阿道夫一一阿道夫希特勒( A d o l f H i t l e r ，1 8 8 9 1 9 4 5 年) ，在人类历史上以其罄竹难书的纳粹罪行留3 7 下了浓重
5、一笔，由此可见，不是所有的阿道夫都是“坏”的阿道夫。1 9 1 3 年，前苏联病理学家阿尼茨科夫( A n i t s c h k o w ，1 8 8 5 - - 1 9 6 4 年) 向世人公布了一个著名的动物实验结果，给家兔喂养高胆固醇饮食，在短短的7 0 天内便会产生A S ，这是世界上首个成功建立的动脉粥样硬化动物模型。随后的几年里，阿尼茨科夫与他的同事们继续以家兔为试验，得出了以下实验结论：( 1 ) 脂质条纹是最早的粥样斑块，主要由大量负荷胆固醇的细胞( 即今天所谓的“泡沫细胞) 组成；( 2 ) 粥样斑块最先出现在主动脉根部和弓部，后再向主动脉其它部位扩展，可能与主动脉根部和弓
6、部最易受到血液动力学影响有关；( 3 ) 脂质条纹将被逐渐结缔组织覆盖( 即由脂质条纹发展成纤维斑块) ，最终形成一层纤维帽；( 4 ) 倘若粥样斑块中的部分胆固醇能够移除，那么早期斑块应该有逆转的可能性，但纤维帽和胆固醇结晶不可能消退；( 5 ) 粥样斑块的发生发展取决于血液中胆固醇升高的程度以及胆固醇升高所持续的时间。此外，阿尼茨科夫还提出了两个极具预见性的推测( 现已得到证实) ：( 1 ) 粥样斑块中的胆固醇可能是由血液进入到动脉壁内的；( 2 ) 负荷胆固醇的细胞可能是穿过动脉壁而来的白细胞。遗憾的是，尽管阿尼茨科夫的家兔试验证据确凿，胆固醇升高致动脉粥样硬化的事实无可辩驳，但却没有
7、受到当时医学界的足够重视和普遍认可，其重要原因在于，阿尼茨科夫及后继者尝试在其他动物( 鼠和狗) 身上，用同样的方法( 高胆固醇饮食喂养)重复同样的实验，却始终未能成功制造出动脉粥样硬化模型。因此，阿尼茨科夫此前提出的“胆固醇致A S 学说”受到挑战和质疑。今天我们回顾这段历史，不难发现随后鼠( 以及狗) 实验失败的原因，那是因为当时并未意识到家兔与鼠( 狗) 的动物种属的不同，天然的大鼠之所以不会因进食高胆固醇饮食而发生动脉粥样硬化，是因为大鼠更接近于肉食动物。在大自然物种进化过程中，鼠类由于长期进食富含胆固醇的肉类，其消化系统已经高度进化，体内产生了多种能够代谢胆固醇的酶，这些酶能够及时有
8、效地代谢食物中富含的胆固醇，将胆固醇转化成胆汁酸随粪便排出体外，避免了血液中胆固醇水平的升高，减少了胆固醇在血管壁的积聚，因而能够防止动脉粥样硬化。同理，狗也是一种肉食动物，也能够耐受高胆固醇饮食，而不会因为饮食中的胆固醇过高发生动脉粥样硬化。既然自然状态下的鼠和狗具有能够高效代谢胆固醇的代谢系统，那么，通过人为方法抑制这类动物的胆固醇的代谢系统呢? 1 9 5 4 年，受到“甲亢患者体内胆固醇降低”启发，科学家M a l i n o w 和W i s s l e r 相继采用甲硫氧嘧啶( M a l i n o w ) 和硫脲嘧啶( W i s s l e r ) 在抑制甲状腺功能基础上，再
9、给予高胆固醇饮食喂养，结果诱发大鼠A S 。而在今天，运用先进基因敲除技术，通过敲除小鼠的胆固醇代谢基因( A P O E 或L D L R ) ，即便是给予3 8 正常饮食喂养，亦可诱发小鼠A S 。在动脉粥样硬化发病机制的研究历程中，低密度脂蛋白受体( 1 0 wd e n s i t yl i p o p r o t e i nr e c e p t o r ，L D L R ) 的发现是一个重要的里程碑，为胆固醇致动脉粥样硬化学说提供了最为直接和充分的证据。1 9 7 4 年，美国科学家G o l d s t e i n 和B r o w n 以纯合子型F H 患者的皮肤成纤维细胞为对
10、象，发现了细胞膜表面的L D L R 。1 9 8 3 - - 者揭示L D L R 介导的L D L 内吞机制，阐释7 L D L C 体内清除过程，该过程大致分为三步：血液中L D L 与细胞膜上L D L R 结合；结合7 L D L R 的L D L 被内吞进入细胞内；L D L 被细胞内的溶酶体水解( 降解) 。而我们此前提到的F H 患者，就是由于L D L R 突变基因导致其功能缺陷，妨碍L D L 体内代谢清除，导致血液中L D L C 水平过高，进而诱发A S 。1 9 8 5 年，G o l d s t e i n 和B r o w n 由于L D L R 的杰出发现获得了
11、诺贝尔医学奖。今天我们知道A S 的发病特点可以总结为“慢性过程，急性发作”，即：在A S 危险因素( 吸烟、高血压、高血糖、高血脂) 长期暴露下，胆固醇进入动脉血管内皮下，进入到内皮下的胆固醇被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞( 泡沫细胞形成标志着A S 的形成) ，随后逐渐发展为造成动脉管腔狭窄的粥样斑块，而后随着粥样斑块内的脂质核不断增大以及周围炎症浸润和血管剪切力，导致斑块不稳定最终破裂，继发急性血栓栓塞，导致A S 急性发病( 如急性冠脉综合症) ( C i r c u l a t i o n2 0 0 1 ；1 0 4 ：3 6 5 7 2 ) 。大量证据在患A S 的动物和人体内发现了
12、存在动脉壁内膜下的脂蛋白，这些脂蛋白均含有载脂蛋白B ( A p o B ) ( 图1 ) ：( 1 ) 左图显示的就是，通过免疫组化技术发现了人粥样斑块内富含A p o B 1 0 0 的L D L 颗粒的存在；( 2 ) 更有意思的一个实验是，直接将人L D L 通过外周动脉注射到兔体内后，2 6 时后即可在主动脉弓内的发现沉积在内皮下的L D L 颗粒( A r t e r i o s c l e rT h r o m bV a s eB i 0 1 2 0 0 6 ；2 6 ：3 5 9 6 4 A r t e r i o s c l e rT h r o m b 19 91 ；1 1
13、 ：1 7 9 5 8 0 5 ) 。图1A 免疫组化发现人粥样斑块内A p o B 一1 0 0 ；B 注射A L D L2 h 后兔主动脉弓L D L3 9 在A S 发生早期究竟是脂质早于炎症，还是炎症先于脂质，这个孰先孰后的问题仍然存在争议。不过，脂质先于炎症发生在动脉内皮下的观点却得到了坚实的实验证据支持。有研究显示( 图2 ) ，在A S 发生早期，最先是动脉内中膜增厚，随后脂质再沉积到内皮下，然后再是巨噬细胞的进入( A r t e r i o s c l e rT h r o m bV a s eB i 0 1 2 0 0 7 ；2 7 ：9 8 6 9 ) 。图2 、从左到右
14、( 列向) ，分别是动脉内一中膜染色、脂质染色和巨噬细胞染色；而从上到下( 横向) ，显示的A S 的时间进程。由此图可以看到，在A S 发生早期，最先是动脉内一中膜增厚，随后脂质再沉积到内皮下，然后再是巨噬细胞的进入。4 0 上述证据为胆固醇参与A S 早期形成提供了一个可靠证据。事实上，血液中的脂蛋白( 富含A p o B 的脂蛋白，以L D L 为主) 首先是与动脉内皮中的基质分子结合，从而将在血液中流动的L D L 颗粒“捕获”在内皮上，进而使得L D L 颗粒有机会进入到内皮下，而进入到内皮下的L D L 颗粒可以发生氧化修饰形成氧化型L D L ( O X L D L ) 并释放炎
15、症因子或趋化因子，加剧内皮受损，从而使得更多的L D L 进入内皮下，并吸引血液中的单核细胞进入到内皮下演变成为巨噬细胞，随后巨噬细胞发挥清道夫的作用吞噬O X L D L变成泡沫细胞，形成粥样斑块的脂质核。同时，O X L D L 还可以吸引血管中膜中的平滑肌细胞发生迁移演变成为纤维细胞形成粥样斑块的纤维帽，最终发展成为粥样斑块。之后斑块内巨噬细胞发生死亡释放胆固醇结晶，并吸引更多的炎症细胞，最后变成不稳定斑块，后者发生破裂继发血栓栓塞最终诱发急性缺血事件。而且，A S 形成过程在一定程度上是可以逆转的，随着年龄的增长以及动脉粥样硬化不断发展，A S 的可逆转趋势越来越弱。科学家提出的这种解
16、释，本质上说明动脉粥样硬化的发生发展是一种动态平衡过程，而个体最终是否因为动脉粥样硬化而瞿患冠心病或者其他缺血性心血管疾病，取决于疾病向前发展和逆转消退这两股力量的阴阳消长。这种疾病发生机制的辩证思想不仅得到了近来大量临床试验的证实，更为动脉粥样硬化相关疾病的防治提供了积极理念。( C i r c u l a t i o n 2 0 0 7 ；1 1 6 ：1 8 3 2 4 4 )图3 、两种方向的箭头分别代表了A s 形成过程和逆转趋势，随着年龄增长及A s 向前发展，逆转趋势越来越弱。4 1 长沙血脂论坛2 0 “ 声0 0回顾胆固醇致A S 机制发现之旅的百年历史，可知A S 的发生发展特点，呈现为慢性过程( 慢性炎症+ 内皮损伤+ 胆固醇进入= 粥样斑块形成过程漫长) 基础上急性加重( 斑块破裂继发急性血栓) 。由此可见，抗炎、保护内皮、降脂、抗血栓，应为A S 防治策略的候选方案，但被迄今大量证据证实可行且有效方案，只有降脂和抗栓两种方案。其中，降脂
