有机金属试剂与不对称化合物

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1、有机金属试剂与不对称化合物（手性化合物）的反应有机金属试剂与不对称化合物（手性化合物）的反应 手性是自然界的一个重要现象，手性化合物在医药、农药、化学及生物功能等众多方面具 有很重要的作用.长期以来，得到高对映纯的化合物被认为是自然界所独有的功能，而由 手性化合物为原料用化学方法合成光学活性化合物始终是化学家难以解决的课题.近二十年 来，不对称合成反应的研究越来越受人们的重视，一系列突飞猛进的发展使它已成为有机 化 学的前沿领域之一目前不对称合成的方法有:用化学计量的手性试剂;用手性溶剂;用手 性催化剂或用圆偏振光照射反应体系等，其中，用催化量的手性源来产生大量手性目标产 物 的不对称催化反应

2、是最有效，最具有经济实用性的方法. 近年来，有机金属试剂对碳基化合物进行不对称催化烷基化这一研究领域很受重视，因 为生成的光学活性醇在基础合成中有很重要的意义和广泛的应用前景.(见式 1).1940 年 Betti 和 Lueehi 首次实现了醛的对映选择烷基化反应l.但早期研究仅限于 应用有机镁和有机铿试剂的手性调制物，在大多数情况下要获得高的对映选择性，需要化 学 计量甚至过量的手性助剂，这种方法最大的困难是大量手性助剂的来源问题. 1983 年，Oguni 实现了在催化量的钻或把的樟脑配合物存在下，使乙基由二乙基锌向芳 香醛的不对称转移z1.继这一发现之后，ogimi 和 Noyori

3、等进行了大量的研究工作，使这一 领域的研究有了很大进展.1986 年 Noyori 首次报导了以(一卜 3 一 exo 一二甲氨基异冰片醇(一)-DAIB为催化剂的高对映选择性的烷基化反应，得到 99%e.e 的光学产率川.近几年 来，化学工作者们又对该反应进行了许多的尝试和进一步研究，在反应的实用性和多样性 上取得了一定的进展 2.对映选择催化烷墓化反应对映选择催化烷墓化反应 在不对称催化反应中，手性助剂对有机金属化合物有很大的影响，在某此情况下加入手 性助剂能增强反应活性，同时能控制立体化学结果.图 1 说明了在催化量的质子手性助剂 Hx 护存在下二烷基金属化合物向潜手性拨基底物的对映选择

4、加成.事实上，金属化合物不 象 分子式表示的那样简单的单体，它通常以集合体形式或以与其它分子缔合形式存在吸 丫 1 .图 1 质子助剂 Hx 半催化的对映选择烷基化反应 F 地.IEnantioselectivealkyintinnca 切 lyzedbyProtieau 范 liaryHXM=metallles 详 X.=ehiralheteroatomligand.为了获得高产率和优秀的手性倾向，必须满足两个动力学条件:第 一，用手性调制的有机金属化合物 l 进行烷基化反应的速率应大大超过非手性试剂 RZM 的 反应速率.第二，配体 x 笋必须很容易从初始生成的金属醇盐 2 中脱落以便造成

5、催化循环.统 有机锉或有机镁化合物还不能确保上述动力学的需求，经过探索和研究证明在各种有机金 属化合物中，双有机锌是催化不对称烷基化反应的一个理想的烷基给予体.继 1983 年 Oguni 首次应用二烷基锌之后，化学工作者们不断地用二烷基锌进行苯甲醛的不对称催化烷基化 反应，发现了一些立体拥挤的氮上双取代的手性氨基醇是一类比较有效的催化剂. 2.1 樟脑衍生物樟脑衍生物 这是一类迄今为止研究得最成熟催化效率最高的催化剂.它们是由天然樟脑衍生而来， 其中最优秀的是 1986 年 Noyori 报导的(一卜 DAIB，它是立体拥挤的手性压二烷氨基醇(表 1)，在 2mof%(一)一 DAIB 存在

6、下，苯甲醛和二乙基锌反应得到 99%e.e 相应的圣醇.用它的 对映体(十)一 DAIB，可得到 95%e.e 的旦一醇圈.许多烷基化试剂和醛都可以用 DAIB 作为 催化剂进行对映选择性反应，Noyori 利用在 DAIB 催化下的反应进行了反应机理及不对称 诱导效应的研究，并发现了手性放大现象.DAIB 具有高的反应活性和卓越的立体选择性， 是一种理想的手性助剂.一些较重要的樟脑衍生物手性试剂列于表 1 这类催化剂也有较高的反应活性及选择性，它们是由天然麻黄碱衍生而来.最具代表性 是 soai1987 年报导的 N，N 一二丁基降麻黄碱(DBNE)，它是合成高光学纯度脂肪醇的高效 化剂l0

7、.soai 在此基础上又将麻黄碱衍生物键合在高聚物上或固体无机物上1幻，形 成多催化剂，这种催化剂与均相催化剂相比易分离，且因为不丧失任何对映选择性而可用 于再 环.1990 年 soai 用麻黄碱衍生物作为催化剂实现了吠喃锌和醛的反应，得到 73%e 一的吠 甲醇衍生物，这一有机合成中非常重要的中间产物3.一些重要的麻黄碱衍生物手性助剂 列于表 2这类手性助剂较多，不同实验室分别对不同的杂环化合物进行了研究，虽对大部分杂环 合物未形成统一的认识，但还是发现了一些高反应活性和立体选择性的手性助剂.例如 lm 提出的具有 C:对称的 2，21 一毗咤化合物，在催化量的二毗陡化合物存在下可得到 9

8、6% e 的光学活性仲醇司，并对催化剂结构与立体选择性的关系进行了研究，同时发现了 手性大现象.soai 在 1990 年发现了不对称自催化反应，催化剂和产物都是手性毗吮醇 D . 一些较成功的含氮杂环化合物列于表 3. 其它活泼的催化剂还包括一些生物碱、季按盐、钦酸盐，二茂铁衍生物，芳香铬配合物， 硼代。恶哇烷等，它们也具有较高的对映选择性，详见表 4.在对诸多反应的研究过程中发 现了反应活性和对映选择性之间的关系:反应发生得越快对映选择性越高. 手性钛衍生物催化的格氏试剂和锂试剂的不对称加成反应手性钛衍生物催化的格氏试剂和锂试剂的不对称加成反应 格氏试剂和锂试剂与醛酮的不对称加成反应是制备

9、手性醇的重要手段之一。早期这方面 主要是采用含 N、O 等可以和 Mg2+、Li+络合的手性络合剂,在与格氏试剂、锂试剂络合之 后对醛酮进行不对称加成8,或者采用手性醇的锂盐或镁盐作为路易斯酸催化这两种金属试 剂进行不对称加成反应9。这些工作中,前者是通过对金属试剂中带正电荷金属离子的作用 对金属试剂进行手性修饰,而后者则通过路易斯酸与金属试剂中带负电荷 R 基的络合作用而 完成修饰的。直到前不久,Mukaiyama 等10报道了用 S-proline 衍生物(化合物 1)的锂盐催 化的锂试剂与醛的加成反应,对映体过量率可高达 90%ee 以上。钛酸酯 Ti(OR)4 衍生物中心 原子呈+4,

10、具有较强的正电性,因此可作为一种较强的路易斯酸。它同样也可以与格氏试剂 和锂试剂中的 R 基形成“ate”络合物11,从而催化这两种试剂的加成反应。例如含手性碳 的锂试剂(化合物 2,3)与 Ti(OP)4 形成的络合物与醛的加成反应%ee 分别为 87 和 3.氨基醇催 化烷基化反应机理9512;而相应的手性钛试剂(化合物 4)的反应为 63%ee12。通过手性硼试剂进行不对称合成通过手性硼试剂进行不对称合成 以 指通过手性硼与其他试剂反应达到不对称合成的目的,以区别于硼氢化反应。反应的最主要 特点是手性硼试剂分子中没有硼氢通过用 LiCHCl2、LiCH(OMe)SPh 等试剂进行同系化

11、反应,用于不对称合成中9,如 Brown和 Jadhan 用烯丙基二蒎基硼烷与醛不对称缩合得到 ,不饱和醇,并用于蒿素醇 (Artemisol)的手性合成中10,11。11992 年 Brown 把氯化二(3蒎基)硼这一手性硼试剂运用到酮的还原中,ee 值达 98%12。3.氨基醇催化烷基化反应机理氨基醇催化烷基化反应机理 3.1 过渡态模型 烷基从有机金属迁移到拨基化合物的确切机理有待于进一步解释阐明，目前存在的理论 出了各种双金属核过渡态模型. 首先是双环过渡态 3s。 .桥烷基为迁移基团.它能很好地满足在由基态到过渡态过程中醛的 亲电性和烷基的亲核性加强的电子要求(结构 4a、4b，其中

12、 DAIB 结构被简化).折叠双过渡 态昼以迁移 R 基三配位结构为特点.双环过渡态旦对有机锌反应的立体化学和化学计量都能 够给予另一种解释.这种机理涉端烷基向亲电性活化的拨基碳上迁移3.Pasynkiewiez 一 Sliwa 型的双金属集合体旦是由 Corey 和 Hannon 推测仁， ，它是以六元单环构为其特点. 2 反应途径 1989 年 Noyori 提出在手性试剂存在下烷基化反应的催化循环如图 2。当(一)一 DAIB 和 Zzn 以 1:l 的摩尔比反应时生成配合物旦，它是催化剂的前身，并不能对醛进行烷基化， 旦醛作用变成旦或与 RZzn 作用变成丝，旦和丝都可以生成卫事实上，

13、烷基化是通过双核 zn 合物卫进行的，它包括 DAIB 助剂，醛配体和三个烷基，得到的醇盐丝遇到 ArCHO 或 RZzn 自发地分解成稳定的立方四聚体丝，重新生成旦和丝，在催化条件下配合物旦一 丝是处于平衡态的另外旦与旦丝的平衡不是一个简单的平衡中间可能存在一个通过丝的分 解机理动力学测定指出温度对对映选择性的影响，表明烷基转移过程卫丝是立体控制步骤， 也是生成产物的决定步骤. 3.3 催化剂效率的根源催化剂效率的根源 要实现理想的催化循环，应将三个因素适当地结合起来. 首先是有机锌化合物的活性.单体二烷基锌化合物在 zn 上是 sP 杂化的线型几何构型，X=烷基、N、0、卤素等.它对于拨基

14、化合物是惰性的，但是用合适的体或助剂对它的结构 进行调制，形成一个配位不饱和的弯曲结构，增加了 zn 原子接受电子和烷基给电子的能力，从而增加了它对碳基底物的反应活性.第二个重要因素是烷基锌醇盐丝形成立方四聚体结构 丝的倾向.因为四聚体丝既不能对醛进行烷基化又不能作为催化剂.所以将丝从反应中移走有 利于循环进行.第三，要获得高的反应活性，用空间拥挤的手性助剂是必要条件.反应中空间 拥挤的 DAm 和 R 多 n 形成二聚物旦，旦易分解成反应活性单体丝，这是空间拥挤化合物有增加速率作用的根源. 4 不对称诱导的本质不对称诱导的本质双环过渡态模型旦正确地预测了产物的绝对构型.不对称诱导的一般方 向

15、首先是由立体定性的双环中间体丝和丝的手性来控制的S 构型的 zn 醇盐是由拥有旦一 Zn 和旦一。桥头原子的丝衍生而来的，R 构型的 zn 醇盐是由旦一 zn 和旦一 0 的对映体丝 得到.这可用由丝而来的非对映异构的过渡态结构丝和丝来说明.拨基取代基 Ar 和 H 以及和 zn。相连的端基 R 之间的非键斥力决定了动力学的立体化学倾向，产生 s 构型的几何构型 17 很明显比产生 R 构型的过渡态丝要稳定另外，手性双环结构的稳定性不仅受到 a 和日 位的取代基的影响，还受到氮上取代基影响.a 旦或日旦构型优先选择丝，而助剂的 a 旦或 日旦构型才能 16 稳定.对映选择性的程度依赖于。一 c 上取代基的大小，大体积烷基取代基有助于选择性提高. 另外，如 DAIB 助剂，顺式一。 ，日二取代效果最好，因为两个相邻取代基有定向效应， 在烷基迁移过程中存在着很清楚的面偏侧.为保证单一的手性而共同起作用.在反式一。 ，卜 二取代的 zn 鳌合环中，导向效应互相抵消，但是 a 位影响比日位要大一些. 总之，在立体限制的双环中间体丝和丝中，来自手性助剂的基本骨架的立体化学信息决 定了桥