《14 制药工艺放大研究》由会员分享，可在线阅读，更多相关《14 制药工艺放大研究（48页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、2011-2-191中南大学制药工程系中南大学制药工程系制药工艺学制药工艺学主讲教师：蒋玉仁教授中南大学化学化工学院制药工程系主讲教师：蒋玉仁教授中南大学化学化工学院制药工程系Pharmaceutical Technology2011-2-192中南大学制药工程系中南大学制药工程系第三篇制药工艺共性技术第三篇制药工艺共性技术?第十二章 反应器第十二章 反应器?第十三章 制药工艺计算第十三章 制药工艺计算?第十四章 制药工艺放大研究第十四章 制药工艺放大研究?第十五章 制药三废处理第十五章 制药三废处理2011-2-193中南大学制药工程系中南大学制药工程系第二十三章制药工艺放大研究第二十三章制
2、药工艺放大研究?中试放大的概念及影响因素中试放大的概念及影响因素?中试放大的研究方法中试放大的研究方法?中试的研究内容中试的研究内容?制定生产工艺规程制定生产工艺规程2011-2-194中南大学制药工程系中南大学制药工程系第一节概述第一节概述一、中试放大的概念一、中试放大的概念?概念概念?中试放大中试放大(scale-up)：把实验室小试研究确定的工艺路线 与条件，在中试工厂：把实验室小试研究确定的工艺路线 与条件，在中试工厂(车间车间)进行的试验研究。进行的试验研究。?规模规模?一般在实验室规模上放大一般在实验室规模上放大50 100倍；倍；?对于细胞培养，通常采用对于细胞培养，通常采用10
3、30L以上反应器进行放大研 究。采用吨级发酵罐进行中试，更为有利；以上反应器进行放大研 究。采用吨级发酵罐进行中试，更为有利；?也可结合药物的制剂规格、剂型及临床使用情况确定中 试放大规模也可结合药物的制剂规格、剂型及临床使用情况确定中 试放大规模每批号原料的得量达到制剂规格量的每批号原料的得量达到制剂规格量的1万倍以上万倍以上根据该药品剂量大小和疗程长短，通常需根据该药品剂量大小和疗程长短，通常需2-l0kg2011-2-195中南大学制药工程系中南大学制药工程系?目的目的 ?考查小试工艺的工业化生产的可能性，核对、 校正和补充实验室数据，并优化工艺条件；考查小试工艺的工业化生产的可能性，核
4、对、 校正和补充实验室数据，并优化工艺条件； ?制定生产工艺规程；制定生产工艺规程； ?为车间设计、施工安装、中间质控以及生产管 理提供必要的数据和资料。为车间设计、施工安装、中间质控以及生产管 理提供必要的数据和资料。物料和能量衡算，计算产品质量、经济效益、劳动强度等物料和能量衡算，计算产品质量、经济效益、劳动强度等 ?意义意义 ?中试是药物从研究到生产过程中承上启下、必 不可少的重要一部分；中试是药物从研究到生产过程中承上启下、必 不可少的重要一部分； ?解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题；解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题； ?为临床前的药学和药理毒理学研究以及临床试 验提供一定
5、数量的药品。为临床前的药学和药理毒理学研究以及临床试 验提供一定数量的药品。2011-2-196中南大学制药工程系中南大学制药工程系二、工业化制药对工艺的要求二、工业化制药对工艺的要求2011-2-197中南大学制药工程系中南大学制药工程系三、影响中试的因素三、影响中试的因素?1.放大效应放大效应?简单地对小试的操作条件进行放大，将导致放大结果的 数量和质量变化，这种因过程规模变大而造成原有指标 不能重复的现象称为简单地对小试的操作条件进行放大，将导致放大结果的 数量和质量变化，这种因过程规模变大而造成原有指标 不能重复的现象称为(scale-up effect)。 ?放大效应包括：反应状况恶
6、化，选择性降低、转化率和 收率下降，甚至产品质量变劣。放大效应包括：反应状况恶化，选择性降低、转化率和 收率下降，甚至产品质量变劣。?2.原辅料的杂质原辅料的杂质?原辅料中的微量杂质，可能使催化剂中毒，或引起副反 应，或影响产品的质量。原辅料中的微量杂质，可能使催化剂中毒，或引起副反 应，或影响产品的质量。 ?要求采用易得的工业原料来重复实验，结合工艺研究制 定原材料质控标准。要求采用易得的工业原料来重复实验，结合工艺研究制 定原材料质控标准。2011-2-198中南大学制药工程系中南大学制药工程系?3. 反应规模反应规模 ?在放大过程中，反应器规模对化学反应过程和 生物反应过程及单元操作有量
7、变到质变的影响。在放大过程中，反应器规模对化学反应过程和 生物反应过程及单元操作有量变到质变的影响。非理想的物料流动状态对传热和传质、混合影响大非理想的物料流动状态对传热和传质、混合影响大 ?对于生物反应器，规模的变化还会引起生物学 参数的变化。对于生物反应器，规模的变化还会引起生物学 参数的变化。 小试与生产罐存在小试与生产罐存在KL(体积传氧系数体积传氧系数)、溶解氧与二氧化碳、搅拌通气与细胞受剪切损伤的显著差异，改变细胞的生长和代谢过程，造成个体变异和群体不稳定。、溶解氧与二氧化碳、搅拌通气与细胞受剪切损伤的显著差异，改变细胞的生长和代谢过程，造成个体变异和群体不稳定。?4. 影响放大的
8、其他因素影响放大的其他因素 ?物料输送、设备腐蚀、搅拌效率等工程问题物料输送、设备腐蚀、搅拌效率等工程问题2011-2-199中南大学制药工程系中南大学制药工程系第二节中试放大的研究方法第二节中试放大的研究方法一、逐级经验放大一、逐级经验放大 ?概念概念 ?凭经验通过逐级放大（实验室装置、中间装置、中型装置 和大型装置）来摸索反应过程和反应器的规律。凭经验通过逐级放大（实验室装置、中间装置、中型装置 和大型装置）来摸索反应过程和反应器的规律。 ?放大的规模用放大的规模用放大系数放大系数表征表征 ?放大后的规模与放大前的规模之比称为。放大后的规模与放大前的规模之比称为。 ?比较的基准比较的基准每
9、小时投料量、每批投料量或年产量等。每小时投料量、每批投料量或年产量等。 ?采用前提条件：放大前后装置的操作条件完全相同采用前提条件：放大前后装置的操作条件完全相同 ?适用性：目前的基本方法，适于反应器的搅拌形式、 结构等反应条件相似的情况，放大倍数不宜过大。适用性：目前的基本方法，适于反应器的搅拌形式、 结构等反应条件相似的情况，放大倍数不宜过大。 ?特点特点 ?优点优点: 可靠程度高可靠程度高(每次放大均建立在实验基础之上，至少 经历了一次中试实验每次放大均建立在实验基础之上，至少 经历了一次中试实验)； ?缺点：缺乏理论指导，对放大过程中的问题很难提出解决 方法缺点：缺乏理论指导，对放大过
10、程中的问题很难提出解决 方法; 改变反应条件或反应器的结构无法改进反应器。改变反应条件或反应器的结构无法改进反应器。2011-2-1910中南大学制药工程系中南大学制药工程系二、相似模拟放大二、相似模拟放大?概念概念 ?根据相似理论，保持无量纲特征数（相似准数） 相等的原则进行放大。根据相似理论，保持无量纲特征数（相似准数） 相等的原则进行放大。 ?相似准数的几种情形相似准数的几种情形 ?几何相似性几何相似性 两体系的对应尺度具有比例性。反应器的各个部件的几何尺度两体系的对应尺度具有比例性。反应器的各个部件的几何尺度(高度、内径、搅拌器等参数高度、内径、搅拌器等参数) 按比例放大，放大倍数是反
11、应器体积的增加倍数。按比例放大，放大倍数是反应器体积的增加倍数。 ?运动相似性运动相似性 两体系的各对应点的运动速率相同。两体系的各对应点的运动速率相同。 ?热相似性热相似性 两体系的各对应点的温度相同。两体系的各对应点的温度相同。 ?化学相似性化学相似性 两体系的各对应点的化学物质浓度相同。两体系的各对应点的化学物质浓度相同。2011-2-1911中南大学制药工程系中南大学制药工程系?特点特点?只适应于物理过程，应用于反应器中的搅拌器 与传热装置等的放大只适应于物理过程，应用于反应器中的搅拌器 与传热装置等的放大?不适宜于化学反应过程和生化反应过程不适宜于化学反应过程和生化反应过程在反应器中
12、，反应与流体流动、传热及传质过程交织在一起，要同时保持几何相似、流体力学相似、传热相似、传质相似、相反应相似是不可能的。在反应器中，反应与流体流动、传热及传质过程交织在一起，要同时保持几何相似、流体力学相似、传热相似、传质相似、相反应相似是不可能的。?不能完全实现几何相似不能完全实现几何相似当反应器体积放大当反应器体积放大10倍时，反应器的高度和直径均放大倍时，反应器的高度和直径均放大11/3倍，而不是倍，而不是10倍。倍。2011-2-1912中南大学制药工程系中南大学制药工程系三、数学模拟放大三、数学模拟放大?概念概念 ?用数学方程式表述实际过程和 实验结果，通过计算机模拟研 究、设计、放
13、大。用数学方程式表述实际过程和 实验结果，通过计算机模拟研 究、设计、放大。?采用数学模拟进行工艺放大， 主要取决于预测反应器行为的 数学模型的可靠性。采用数学模拟进行工艺放大， 主要取决于预测反应器行为的 数学模型的可靠性。?特点特点 ?能进行高倍数放大，缩短放大 周期；能进行高倍数放大，缩短放大 周期； ?精确建模困难；精确建模困难； ?代表放大的发展方向。代表放大的发展方向。2011-2-1913中南大学制药工程系中南大学制药工程系四、放大方法的应用四、放大方法的应用?方法：采用经验放大法方法：采用经验放大法?放大原则放大原则 ?对间歇式反应器，以单位体积中反应液的搅拌功率相同。对间歇式
14、反应器，以单位体积中反应液的搅拌功率相同。放大前后搅拌功率与反应液的体积之比是常数，从模型反应器估算出放大反应器所需要的体积放大前后搅拌功率与反应液的体积之比是常数，从模型反应器估算出放大反应器所需要的体积对于不通气搅拌反应器，计算搅拌功率或转速与反应器内径之间的关系对于不通气搅拌反应器，计算搅拌功率或转速与反应器内径之间的关系, 由内径推算放大反应器的体积由内径推算放大反应器的体积对于通气搅拌反应器，计算搅拌功率或转速与反应器内径、通气量之间的关系，由内径推算放大反应器的体积对于通气搅拌反应器，计算搅拌功率或转速与反应器内径、通气量之间的关系，由内径推算放大反应器的体积 ?对于连续反应器，以
15、混合时间相同的原则，通过量纲分 析，对于几何相似的反应器进行放大。对于连续反应器，以混合时间相同的原则，通过量纲分 析，对于几何相似的反应器进行放大。大型反应器中，反应过程中返混问题严重，均匀快速混合为限制因素大型反应器中，反应过程中返混问题严重，均匀快速混合为限制因素(一)、化学反应器的放大(一)、化学反应器的放大2011-2-1914中南大学制药工程系中南大学制药工程系(二二)、生物反应器的放大、生物反应器的放大1. 放大策略的选择放大策略的选择?培养密度和反应器体积之间平衡培养密度和反应器体积之间平衡 ?生物反应器放大的主要限制因素是溶解氧的限制、培 养基质的限制和代谢废物积累。生物反应
16、器放大的主要限制因素是溶解氧的限制、培 养基质的限制和代谢废物积累。?策略策略 ?大体积大体积(1000020000L)反应器反应器常规细胞密度常规细胞密度 (12)106个个/mL； ?中等体积中等体积(2500L)反应器反应器中等细胞密度，如循环过 滤，达中等细胞密度，如循环过 滤，达(12)107个个/mL； ?中等体积中等体积(200L)反应器反应器中等细胞密，微载体培养， 达中等细胞密，微载体培养， 达1108个个/mL。 ?小体积小体积(12L)反应器反应器细胞密度非常高，如中空纤维 反应器，达细胞密度非常高，如中空纤维 反应器，达(12)108个个/mL；2011-2-1915中南大学制药工程系中南大学制药工程系2. 放大过程放大过程?逐级放大 工艺，每 级放大约逐级放大 工艺，每 级放大约 510倍倍2011-2-1916中南大学制药工程系中南大学制药工程系3. 放大方法放大方法?单位发酵液体的通气搅拌功率相同、空气流量相 同的原则进行放大单位发酵液体的通
