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1、http:/ - 1 - Eph 基因的表达及其与肿瘤的关系基因的表达及其与肿瘤的关系 汤亲青，周晓军* 南京大学医学院，南京军区总医院，南京（210002） E-mail： 摘摘 要：要：Eph(促红细胞生成素产生肝细胞受体)基因是受体酪氨酸激酶家族中最大的一个亚 群。根据Eph受体家族的序列同源性,结构，及与配体的亲和力的不同而将其分为EphA受体 和EphB受体亚家族. Eph的结构分成三个部分,即细胞外的配体结合区,细胞内部具有酪氨酸 激酶活性的功能区和连接这两个区域的由疏水氨基酸组成的跨膜区。Eph基因在神经系统的 发育，血管和淋巴管的形成，肿瘤的发生发展中发挥重要作用。探明Eph基
2、因在神经系统疾 病，脉管系统疾病以及肿瘤的发生、发展均有重要意义，并可能成为未来肿瘤及相关疾病治 疗的靶点。 关键词：关键词：Eph，受体酪氨酸激酶，神经系统，血管，肿瘤 0 引言引言 促红细胞生成素产生肝细胞受体(erythropoie-tin-producing hepatocyte receptor, Eph 受体)激酶是受体酪氨酸激酶家族(receptor tyrosine kinases)中最大的一个亚群，其配体被命名为Ephrin。Eph 约由 16 个基因组成1。根据 Eph 受体家族的序列同源性,结构，表达,分布及与配体的亲和力的不同而将其分为 EphA 受体和 EphB 受体
3、亚家族。EphA 亚组包含 10 个成员EphA1-EphA10, EphB 亚组包含 6 个成员 EphB1-EphB6。 其中 EphA9 和 EphA10 是近年发现的2,3。 1 Eph 家族蛋白结构特点家族蛋白结构特点 Eph基因是一种膜结合的型糖蛋白,其结构分成三个部分,即细胞外的配体结合区,细胞内部具有酪氨酸激酶活性的功能区和连接这两个区域的由疏水氨基酸组成的跨膜区。 Eph 受体亚族的胞外区包括一个 N 端球状结构域,一个半胱氨酸富含区,两个纤粘连蛋白型重复区,其胞外球状结构决定了受体与配体的结合特性及亚族特异性4。 Eph 受体的胞内区包括具酪氨酸激酶活性的结构域(TK),
4、SAM结构域和C端的PDZ -结构域结合基序,在Eph受体的胞内 C 端发现有高度保守的 SAM 结构域,其保守 Tyr932 在疏水核埋藏形成 SAM 四聚物,为启动下游反应及为结合小分子质量磷酸酶提供适宜的接触部位5。 受体与相应配体结合后形成聚合体,使其构象发生变化,从而激活细胞质内的酪氨酸激酶,导致自身磷酸化并通过连接蛋白(adapter)使下游的底物蛋白分子活化,将信号逐级传递6。 2 Eph 基因在神经系统发育中的作用：基因在神经系统发育中的作用： Eph 基因在生长发育中的作用已比较明确,能够对心血管、免疫、神经等系统的诸多功能进行调节7-9, 然而,Eph 家族蛋白最为突出的生
5、理学功能表现在其在神经系统的关键作用,如轴突导向、轴突成束、神经嵴细胞迁移等。 Eph 在胚胎期表达可促进中枢神经系统分层解剖构造和功能塑造8；在成年期表达可通过改变突触可塑性、 影响神经干细胞增殖和分化以及调节神经再生等机制影响中枢神经可塑性10。 Eph/ephrin 作为控制凋亡的一个关键环节还可以通过调节神经祖细胞的数量来改变大脑的大小和形状11。 ephrin/Eph 在神经系统发育过程中参与控制丘脑皮层（TC）的投射，ephrin-A/EphA 对http:/ - 2 - 于腹侧端脑丘脑皮层投射系统的早期形成是必需的12。 ephrin-A5 和它的受体 EphA4 在胚胎期 18
6、 天到出生后 3 天在小鼠皮质和丘脑表达，此时丘脑皮层轴突从过渡区（IMZ）延伸到外板13。轴突示踪技术检测 ephrin-A5/EphA4 双突变鼠，结果表明，ephrin-A5/EphA4 之间的作用对于丘脑皮层（TC）投射是必不可少的14。研究结果还显示：ephrin-A5/EphA4 在脊髓的发育中起着重要作用15。EphA4，EphA3 和 EphA7 不仅也在丘脑皮层投射系统的发育中都起着重要作用,在大脑发育的早期阶段，EphA3，4，7 均被发现在背侧丘脑表达14。提示 Eph 蛋白在脑部发育中的多元化作用。 3 Eph 基因在血管和淋巴管发育中的作用基因在血管和淋巴管发育中的作
7、用 Ephephrin 广泛表达在心血管系统，ephrin-B2 表达在动脉内皮细胞，在血管的内皮内衬中发挥重要作用，而 EphB4 主要表达在静脉系统16。ephrinB2/EphB4 的表达说明动静脉内皮细胞的分子学差异至少部分是遗传决定的,这些不同对于血管系统的正常发育是非常重要的。 除了在血管发育中起作用，EphB4和ephrin-B2还和淋巴管系统的发育相关。ephrin-B2主要表达在集合淋巴管内皮细胞中，EphB4则在整个淋巴管系统中都表达17， 此外，ephrin-B2羧基端PDZ模序的缺乏可扰乱淋巴管内皮细胞的生长， 阻止末梢毛细淋巴管床的形成。而Ephrin-B2中的PDZ
8、模序对于血管形态的发育不是必需的17， 提示ephrin-B2可能是通过不同的信号机制来控制血管和淋巴管生长。 此外，某些 Ephephrin 分子被发现在肿瘤组织中的表达上调并可影响肿瘤的血管生成。例如，EphA2 和其配体 ephrin-A1 的表达上调与乳腺癌，结肠癌，肺癌，黑色素瘤相关。阻止 EphA 受体的活化或使 EphA2 基因失活均可以减少肿瘤的血管生成18。 4 Eph 在肿瘤中的表达及与肿瘤的关系在肿瘤中的表达及与肿瘤的关系 许多Eph受体在肿瘤中高表达.如肺癌、 乳腺癌、 结肠癌、 肝癌、 结肠癌。 如EphA1在NiH3T3细胞的高表达可诱发裸鼠致瘤,提示eph高表达可
9、能与肿瘤发生有关19。 在许多肿瘤细胞模型和临床样本中,均报道EphA2高水平的表达。包括乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、非小细胞肺癌和高侵袭性黑色素瘤、宫颈癌等18-20。EPHA2还参与肿瘤的恶性进展并且与预后的关系比较肯定,卵巢癌、恶性黑色素瘤、食管癌和肺癌组织中EphA2强表达的患者预后差20,21，即有促进肿瘤发展的作用。因此，Eph A1，A2的表达水平可以作为对肿瘤的恶性程度及患者的预后进行预测的指标。 EphB2是结肠癌预后好坏的重要影响因素，在结肠癌形成的各个阶段，包括正常结肠隐窝，77的腺癌，82的原发癌和64的转移癌中，EphB2均有表达,而在从腺癌进展到原发癌的过程中，Eph
10、B2缺乏表达，在此阶段，恶变可能性增加，此外，EphB2表达水平高者生存率明显增高，表明EphB2有抑癌作用22,23。EphB2在胃癌和结肠癌中被发现出现框移突变,并起着抑癌作用24。 与 EphB2 类似，EphB4 在结肠癌中同样起着抑癌基因的作用。在结肠癌中 EphB4 表达常常丢失或降低， 表达水平低的患者其生存时间较短， EphB4 启动子甲基化是其表达降低的主要原因25。 然而，EphB2,B4也可以有促进肿瘤发展的作用。Zhu26等发现，EphB4在肺癌中高表达并与肺癌的分化及分期有关，其过表达可以促进肿瘤的进展，转移。Wu27等发现，EphB2和EphB4在乳腺癌恶性进展中起
11、正性调节作用，而且EphB2对于生存率和预后起着负性作http:/ - 3 - 用。 某些Eph受体如EphA3，EphA7在肿瘤中可表现为低表达，应用流式细胞分析法、定量RT-PCR等方法对T系、 B系及单核细胞系的多种造血细胞系进行EphA3基因表达检测,发现启动子区存在一个5CpG岛28, 并证明了CpG岛的高甲基化是导致EphA3基因的低表达的原因。Wang29等应用甲基化特异性PCR（MSP）和亚硫酸氢钠处理后，应用DNA测序等方法分析EphA7基因启动子区CpG岛甲基化状况，结合定量RT-PCR等方法，发现了EphA7基因在结直肠癌中低表达，而这种现象也是由CpG岛高甲基化所导致。
12、提示EphA7基因可能在结直肠癌的肿瘤发生、发展中起重要作用。而CpG岛高甲基化是导致Eph 基因低表达的主要因素。 最新研究发现：EphA7在胃癌细胞系中呈低表达30。EphA7的低表达被发现与甲基化有关，中等分化的病例的甲基化程度高于低分化的病例。提示了EphA7的表达与肿瘤的预后存在一定的关系。部分病例中EphA7的高表达则可能与肿瘤的低分化有关。此外，在结内B细胞非霍奇金淋巴瘤也发现了EphA7的甲基化和低表达的现象31。 Eph基因在某些肿瘤中具有一定促进肿瘤生长的功能，而某些在某些肿瘤组织中起着抑癌基因的作用。其机制尚未探明，需要进一步的摸索和研究。 5 结语结语 Eph基因在生长
13、发育中的作用已较肯定,尤其在神经系统、脉管系统发育中发挥重要作用。其功能也具有多元性，作用机制较为复杂。目前，对于Eph研究是一大热点，如对其复杂的信号传导机制，Eph抑癌作用，过表达或表达缺失与肿瘤恶性进展及预后的关系等的研究。探明Eph基因在神经系统疾病，脉管系统疾病以及肿瘤的发生、发展均有重要意义，并可能成为未来肿瘤及相关疾病治疗的靶点。 参考文献参考文献 1 张癸荣,程肖蕊,周文霞,等.Eph家族蛋白研究进展J. 中国药理学通报, 2006, 22(6): 641-646. 2 Sasaki D, Hikono H, Kaku Y, et al. EphA9, a novelavian
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