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1、非小细胞肺癌疫苗 第一代CIMAvax一种新的针对于晚期非小细 胞肺癌患者的治疗型疫苗全球肿瘤医生网FDA批准疫苗在美 国进行临床试验临床试验号：古巴非小细胞肺癌疫苗的 I/II期临床试验（NCT02955290）研究地点：美国布法罗罗斯威尔派克肿瘤研究所 研究内容：研究所将招募90位既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者，使用最佳剂量和最低副作用的，古巴研发的非小细胞肺癌疫苗联合PD-1检查点抑制剂（opdivo）进行治疗，观察它们是如何对III-IV期非小细胞肺癌患者起作用的。入组条件为：1、(ECOG) 评分 22、经组织学证实诊断为非小细胞肺癌 (IIIB 或 IV 期，由美国联合委员会
2、2010年第 7 版的TNM肿瘤分期）3、必须有使用 nivolumab 的指征4、以前做过一线全身化疗，包括靶向的治疗晚期非小细胞肺癌;已知 EGFR 或 ALK 基因突变或做过针对 EGFR 或 ALK 突变治疗有效的患者有资格。5、有至少 6 个月生存期。古巴肺癌疫苗已经得到美国 MD安德森癌症中心专家认可1.古巴CIMAvax 针对EGF疫苗在晩期肺癌三期研究显示提高中位生存期从8.9个月至10.4月；5年生存期从6%提高到16.6%。文献见CCR 23:3782, 2016。2.安全，价廉。3. 美国和中国还没批准应用。美国在进行新的三期研究：古巴疫苗加免疫检查点PD-1 抗体Niv
3、o. 的研究刚刚被批准。疫苗和PD-1免费提供。肺癌是全球发病率和死亡率最高的常见致命疾病。肿瘤细胞的表皮生长因子受体过表达与不受控制的增殖，血管生成，抗凋亡信号，转移和侵袭性有关。 非小细胞肺癌疫苗预计会诱导产生抗EGF的抗体，从而降低EGF的水平。 非小细胞肺癌疫苗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中证明是安全的和免疫原性的。疗效研究是一项开放标签，多中心的III期临床试验，共纳入了405例晚期非小细胞肺癌患者。已完成4-6周期化疗（CTP）的已被证实IIIB / IV期非小细胞肺癌患者随机接受非小细胞肺癌疫苗或最佳支持治疗。 CIMAvax-EGF在接受至少四次剂量的患者中总体生存率显
4、着提高。基线水平，高EGF浓度是疫苗活性的良好预测生物标志物，也是未治疗群体的不良预后生物标志物。一线CTP后CD8 + CD28-细胞，CD4细胞和CD4 / CD8的比例也与CIMAvax-EGF临床益处相关。完成第三期临床试验后，进行了期临床试验，疫苗在初级保健单位中进行，结果证实疫苗具有更好的耐受和治疗依从性，确认安全性。目前正在进行一些临床试验来验证EGF作为非小细胞肺癌疫苗功效的预测生物标志物。古巴非小细胞肺癌疫苗第一代 CIMAvax【药品成分】：CIMAvax EGF是一种澄清透明的液体。当与Montanide ISA51 VG混合的时候会变成白色的乳液。【疫苗制剂包含】：Co
5、njugated rEGF-rP64K Excipients csp.【辅料包含】：Montanide ISA 51 VG【适应症】：早期、中期、晚期（IIIb 和 IV）非小细胞肺癌。【原理】：非小细胞肺癌疫苗是一种由人类重组表皮生长因子和载体蛋白P64K结合而成的疫苗。人类重组表皮生长因子是从酵母（酿酒酵母）中获得的，它是一种分子量为6054KDa的多肽分子。蛋白质P64K是脑膜炎双球菌的膜蛋白，它通过重组大肠杆菌的方式获得。这种蛋白质是一个载体，它可以增加化学的偶联物的免疫能力。辅料是Montanide ISA 51 VG。它是一种供人使用的辅助试剂。它可以直接与水混合产生稳定的乳液，并
6、且不含毒性。两种纯化的原料通过戊二醛试剂化学结合。然后，这种化学的偶联物经过超滤进行纯化。在注射的时候，非小细胞肺癌疫苗需要使用Montanide ISA 51进行乳化。古巴非小细胞肺癌疫苗第一代 CIMAvax古巴非小细胞肺癌疫苗的注意事项：【使用】：在使用药品之前，一定要先确保药品处于有效期内，并且一直储存在2-8摄氏度的环境里。用无菌注射器抽吸瓶内的混合液，将两部分药剂充分混合，直至变成乳液状态(重复抽吸6-10次即可)。诱导期：一个疗程是14天。巩固期：一个疗程是28天（疫苗必须实行肌肉注射，包括三角肌和臀肌）。【使用注意事项】：为应对可能出现的过敏反应，接种时必须具备必要的医疗保障。
7、注射前必须确保两药液充分混合，即处于乳液状态。【禁忌】：对该疫苗一些活性成分或辅料过敏者慎用。对CIMAvax EGF过敏的患者应立即停止使用。在患有导致发烧的严重疾病时禁止使用，轻微感染（如上呼吸道感染）或轻度发热不属于禁忌症。孕妇或哺乳期妇女不能接种该疫苗。【可能出现最频繁的不良反应有】：局部：注射部位产生红斑或肿痛。全身性：脸红，抽筋，厌食，畏寒，头痛，恶心，呕吐，发烧，呼吸困难，潮热，高血压或低血压。EGF /表皮生长因子受体（EGFR） 系统和CIMAvax-EGF作用机制致癌突变已成为几种癌症分子治疗的关键治疗靶点。已证实的癌基因EGFR是一种170 KDa跨膜糖蛋白，细胞膜内部分
8、与特殊的酪氨酸激酶活性相关，在癌细胞中过度表达改变调控细胞周期（日益扩散），阻止细胞凋亡，促进血管生成，与肿瘤的侵袭和转移等有密切的关系。因此，EGFR及其下游介质已被确定为重要的治疗靶点。吉非替尼（Iressa），厄洛替尼（Tarceva TM）和阿伐他汀（tykerb）是已被批准的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在一部分NSCLC患者中是有效的，其肿瘤在激酶结构域内具有刺激性突变EGFR。 EGFR-TKIs是EGFR突变NSCLC患者的一线治疗的最佳选择。在预处理的NSCLC中，如存在EGFR突变，EGFR-TKIs比常规细胞毒性疗法更有效。 EGFR具有七种已知配体，其中EGF是最关键之一
9、。CIMAvax-EGF的作用机理在于形成抗EGF的抗体，破坏对自身蛋白的耐受性。图1. CIMAvax-EGF组成。 CIMAvax-EGF治疗性疫苗由EGF与源自脑膜炎奈瑟氏球菌的P64K蛋白质的化学结合物组成。CIMAvax-EGF疫苗通过靶向免疫系统发挥其抗癌活性，诱导血清中产生抗EGF抗体，使循环EGF降低。这反过来显着降低了剩余的EGF与癌细胞表面的受体（EGFR）结合的可能性。该疫苗在5000多名晚期NSCLC患者中证明是安全的和免疫原性的。表1. CIMAvax-EGF治疗晚期NSCLC患者（III期临 床试验）。CIMAvax-EGF被批准为IIIB / IV期NSCLC患者
10、的一线化疗后的主要治疗方式。迄今已完成两项随机研究。 II期临床试验包括80例晚期NSCLC患者：40例接种疫苗，40例接受支持治疗。患者在完成一线CTP后加入临床试验，无论客观反应如何。 CIMAvax-EGF无毒，诱导产生抗EGF抗体。接种的受试者呈现出更好的生存趋势，这在样本量方面没有统计学意义（25）。功效研究包括开放标签，多中心III期临床试验，在21个研究点招募了405名晚期NSCLC患者。经证实的IIIB / IV期NSCLC患者接受4-6周期的铂类CTP随机分配到疫苗组CIMAvax-EGF加最佳支持治疗（BSC）或单独使用最佳支持治疗。主要终点是总生存期，而次要终点是血清EG
11、F浓度，免疫原性和安全性的评估。所有肺癌患者完成一线化疗，达到治疗目的，部分或完全反应，稳定疾病。大多数受试者接受顺铂/卡铂与长春花碱，依托泊苷或紫杉醇的组合。随机分配到疫苗组和最佳支持治疗组（2：1），鉴于II期研究中显示的生存优势的初步证据。疫苗计划包括四次剂量（诱导阶段），然后每月接受维持期治疗，直到患者病情恶化或出现无法控制的毒性反应。CIMAvax-EGF免疫原性和预测生物标志物的功能本研究在国家临床试验公共登记处登记（http:/www.who.int/ictrp/network/rpcec/en，RPCEC00000161）。在第三期研究中共纳入了270例接种疫苗和135例对照。
12、根据最重要的预后变量，两组平衡良好。大多数患者是男性，现在或过去的吸烟者，其ECOG表现状态为1.最普遍的组织病理是鳞状细胞癌，并且在一线化疗之后病情稳定。疫苗接种安全，最常见的不良反应是轻度或中度注射部位事件，发烧，头痛，发冷，呕吐和全身不适。CIMAvax-EGF显着增加了总生存期。 接种疫苗的MST为10.83个月，未接种疫苗则为8.86个月。在III期试验中，接种疫苗的受试者的5年生存率为14.4，对照组为7.9。那些完成接种诱导的患者中的优势更大。在用CIMAvax-EGF治疗的患者中表现出免疫应答的特点。 由CIMAvax-EGF诱导的抗EGF抗体抑制EGF-EGFR结合并消除EG
13、FR激活。 免疫激活后，循环EGF降低，与抗体反应呈负相关。 抗体反应也与生存获益相关，因为显示较高抗体滴度的患者表现出更好的生存。图2. CIMAvax-EGF作用机制。 由CIMAvax-EGF诱导的抗EGF抗体抑制EGF表皮生长因子受体（EGFR）结合并消除EGFR激活。在III期试验中，大部分患者（78.8）符合良好抗体反应（GAR）条件（抗EGF抗体滴度1：4,000血清稀释度）。 GAR条件与先前研究和II期试验中存活时间延长有关。 评估抗EGF抗体的功能。 来自接种疫苗的患者的血清，抑制EGF与其受体之间的结合。 分别接种5和12个月后，中位结合抑制能力分别为20和40。 此外，
14、免疫后血清会消除EGFR磷酸化。 5和12个月后，中位磷酸化抑制分别为65和85（24）。评估了19例长期（2年以上）NSCLC幸存者定期用CIMAvax-EG治疗的免疫反应（29）。以前的研究表明，反复接种疫苗的患者的抗EGF抗体滴度增加，直至达到平台期。在长期接种疫苗的患者中，抗EGF抗体应答仍然很高，达到1：10,000。持续的疫苗接种导致血清EGF水平的降低。所有继续接种疫苗的患者的EGF浓度降低到不可检测的值。总之，用CIMAvax-EGF延长疫苗接种诱导高抗EGF抗体，能够将血清EGF维持在不可检测的水平。长时间接种疫苗时毒性并不加剧。长期的“EGF缺乏”对正常组织没有造成有害影响
15、。以前，已经公布了缺乏EGF可以延缓胎儿组织的发育，但对健康成人组织没有损伤（30）。综上所述，III期试验表明，患者血清中的EGF水平可能同时是预后不良的生物标志物，也是CIMAvax-EGF益处的预测因子。CIMAvax-EGF通常在患者完成一线CTP后进行。然而，鉴于疫苗需要时间才能引起反应，所以在疾病进程早些时候开始接种疫苗很重要。在这个意义上，CIMAvax-EGF可以同时联合化疗，甚至在化疗之前使用。此外，CTP和癌症疫苗可以通过不同的机制抑制肿瘤。奥沙利铂和顺铂可以通过诱导免疫原性细胞死亡来刺激抗肿瘤反应。新抗原的释放可以激活树突细胞，而细胞毒素又激活细胞毒性淋巴细胞。CIMAv
16、ax-EGF在初级保健单位和未来展望完成第三阶段后，启动了第IV期试验，在共45个初级单位和24个中级单位（综合诊所）参加了在3年内招收了1000多名患者的研究。本研究在国家临床试验公共注册处登记（http:/www.who.int/ictrp/network/rpcec/en，试用版号RPCEC00000181）。在综合诊所评估疫苗是否具有更好的耐受和治疗依从性，确认安全性。最常报告的不良事件是注射部位疼痛，发热，头痛，发冷，恶心和呼吸困难（22）。联合化疗和CIMAvax-EGF接受至少一次疫苗的患者的总生存期为13.9个月（平均）和7.0个月（中位数）。 12个月和24个月的存活率分别为18.8，34.8。另一方面，至少接受诱导剂量的患者的总生存期为16.93个月（平均）和9.9个月（中位数）。 12个月和24个月的存活率分别为44.1和23.3。总之，CIMAvax-EGF治疗晚期NSCLC患者中是安全的。安全性与先前在对照研究中描述的一致。 CIMAvax-EGF在生存方面也显示出优势，主要是在完成四次疫苗剂量的受试者中。使用CIMAva
