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1、#综 述#银杏叶的药理作用及其机制的研究进展王 雁 杨义芳?南昌?江西省医学科学研究所?南昌?江西省药物研究所?银杏为银杏科植物? ? ? ? ?年代以来国内外学者对银杏的化学成分!药理作用进行了广泛的研究?证实它们对心脑血管及多种疾病有确切的治疗作用其中尤以银杏叶的研究最为大量银杏叶成分复杂?主要为黄酮类!萜类内酯化合物!多糖类等银杏叶提取物?及银杏叶标 准 提取 物? ?中 萜 类内 酯 化合 物?银 杏内 酯? ? ? ? ? ? ? ? ? ?白果内酯? ? ? ? ? ? ? ? ?以下分别简称内酯及?因为是血小板激活因子? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
2、 ? ? ?的特异性受体拮抗剂?一直是人们关注的焦点所在本文在回顾以往研究文献的基础上仅就近?年多来的银杏叶提取物?尤其是萜内酯的一些药理作用及其作用机制作一综述如下1 对血小板激活因子的作用?的生物学作用非常广泛?它的异常释放?能引起机体多系统多器官的病理性变化自 ? ? ? ? ?发现内酯是具有高度专属性的?受体阻断剂后?它一直被认为是最具有临床应用前景的天然?受体拮抗剂内酯具有独特的十二碳骨架结构?嵌有一个叔丁基的五元环?包括一个螺? ? ?壬核?一个四氢呋喃环和三个内酯环其中以? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?以下简称?对?产生的作用拮抗性最强?对它的药理作用研究也最为集中
3、内酯作为?受体的特异性拮抗剂具有广泛的药理作用1 ? 1 对血小板功能的影响已有报导中?的大部分药理作用与这一作用机制有关近几年来仍有较多相关文献报导 ?对血小板细胞膜上?受体有竞争抑制作用 ?能拮抗?引起的血小板异常聚集和血栓形成?从而降低血浆粘度和全血粘度同时?是花生四烯酸诱导的血小板聚集和血栓素?形成的弱抑制剂?可预防?诱导的血小板聚集和血栓素增加?当剂量达到? ? ?时对二磷酸腺苷?诱导的血小板聚集也有一定的抑制作用体外试验表明?能明显增加培养内皮细胞的前列环素水平?并能拮抗血栓素拮抗剂引起的小鼠睾提肌小动脉的收缩在体动物试验证实?具有降低血液粘滞性?延缓血液凝固和抑制血小板功能的作用
4、? ?能减少激光损伤内皮诱发的大鼠肠袢小动脉血栓形成?作用与阿斯匹林相似?但维持时间短 ?能引起皮肤血管痉孪 ? ?通过抑制血栓素合成?拮抗?所致皮肤血管痉孪?临床上可用于治疗雷诺氏病等因血栓素增加所致的血管功能紊乱? ?还能改善外周动脉阻塞病人的行走和血液流变学?1 ? 2 对缺血再灌注损伤的作用?对心肌缺血再灌注损伤的保护作用与拮抗?的作用有关近年来的研究进一步证实了这一点实验表明?还可减轻低氧或?刺激冠状动脉平滑肌细胞引起的平滑肌细胞收缩增强和钾离子外流增加?阻止?引起的低血压和心肌功能变化心脏缺血时心肌细胞会产生? ? ? ? ? ? ?可显著缩小冠状动脉结扎大鼠的心肌梗塞范围?预防?
5、波消失?减少血清丙二醛水平 ?可明显减轻结扎兔冠脉引起的缺血再灌注而产生的心室纤维化并减轻梗死程度?降低心肌耗氧量?对脑缺血再灌注损伤的保护作用也与拮抗?的作用有关?详见后文2 抗自由基作用氧自由基毒性是诱发人类多种疾病的重要原因之一?缺氧!老化!动脉粥样硬化!神经退行性疾病甚至肿瘤等的发生和发展均与氧自由基的毒性有关 ? ? ? ? ?发现?是一个较强的自由基清除剂一般认为抗氧化作用也是?的另一个主要药理作用机制大量体外试验表明?中黄酮类化合物能清除自由基?包括?#?!#? !? ? !脂质过氧化物自 由基?#? ?等 ?中?和?以及银杏根中的提取物银杏内酯?也有清除自由基作用?但内酯?不具
6、有抗氧化特性?在大鼠的肝微粒体酶中?能减少自由基诱发的通过脂质过氧化产生的? ?2?离子通过测定未反应的超氧阴离子及其清除程度?测定超氧化物歧化酶?活性?证明?有直接清除?#?即?具有?的作用? ?的抗氧化作用强于水溶性抗氧化剂?与脂溶性抗氧化剂维生素? ? ?等相当 ?在体外具有抗自由基攻击性质?有效地拮抗自由基导致的多不饱和脂肪酸破坏和保护膜蛋白免受这些降解产物引起的不可逆性聚合?近年来研究进一步证实这一观点? ?能剂量依赖地保护过氧化特丁烷?造成的红细胞脂质过氧化损伤而防止红细胞溶血和变形?用二苯基三硝基苯肼?造成家兔离体动脉内皮细胞损伤和家兔离体心功能损伤的模型?经观察发现?通过抑制脂
7、质过氧化物的合成和释放来保护离体兔胸主动脉血管内皮细胞免受溶血磷脂酰胆碱引起的损伤?说明?有清除自由基保护血管内皮细胞作用近来有报导用牛肺动脉内皮细胞加入?共同培养?再暴露于组织氧化剂三丁烯过氧化氢中?结果内皮细胞的? ?释放减少? ?生成减少?细胞活性损伤减少 ? ? ? ? ? ? ?等?还在更接近脂质过氧化?#? ?病理生理的系统中研究了?对主要与脂质过氧化物蔓延有关的自由基的作用?证实?在多个系统中都表现出抗氧化活性用电子顺磁共振? ?和紫外光谱法研究?在各系#?#中国现代应用药学杂志?年?月第?卷第?期? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?统中的抗氧化作用
8、?发现?能很快发挥清除自由基的作用?减少大豆磷脂酰胆碱质膜匀浆中亚油酸的氧化及低密度脂蛋白? ? ?的水溶性分散作用?采用电子自旋共振技术?研究表明?对阿霉素半醒自由基介导生成的羟自由基有明显的清除作用?差示光谱研究发现?能够铬合铁离子?推测可能通过铬合铁离子?抑制? ? ? ?反应?减少羟自由基的生成?有清除氧自由基的作用?即认为有抗衰老作用?各项研究也有力地证实了这一点 ?能抑制老年大鼠脑!肝线粒体内? ?的老化性形态变化动物试验表明?用?治疗急性缺氧老年大鼠?可明显改善其心肌细胞和毛细血管内皮细胞的超微结构?如线粒体和肌浆内质网的内部结构?内皮细胞水肿!质膜空泡的发生率等? ? ?还能增
9、加链脲霉素所致糖尿病大鼠缺氧? ?后心肌抗氧化酶的含量?用药?个月后动物的氧化容量增加? ? ?糖酵解降低? ? ?还可通过调节一氧化氮? ?水平来保护缺血再灌注大鼠的损伤? ?对心肌缺血再灌注损伤的保护作用前些年已有大量文献报导?在此不再赘述已发现?可以抑制铜介导的? ?的氧化修饰?因而可能对动脉粥样硬化有直接的作用?3 对中枢神经系统的作用有关对中枢神经系统? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?的作用及作用机制的研究日见深入?除进一步证实了其拮抗?的作用和抗自由基的作用外?还报道了一些新的工作3 ? 1 对? 缺血缺氧的保护作用?对脑缺血缺氧保护作用与拮抗?的作用!
10、抗自由基的作用和抗神经毒作用密切相关中枢神经系统缺血缺氧时?多种因子促使兴奋性神经递质?如谷氨酸?释放增加而引起脑神经细胞的坏死 ? !自由基是其中主要的二个因子 ?能拮抗?诱发的兴奋性神经递质的超常释放?对抗兴奋性神经毒性引起的形态学和生化学上的改变?使神经细胞对谷氨酸引起的神经毒性敏感性降低?因而对脑的缺血缺氧损伤有益进一步研究其机制?有试验表明? ?能抑制谷氨酸引起的?升高?提示?可能直接拮抗谷氨酸受体?用? ? ?2二氯氢化荧光素?注入脑神经元中?经细胞内过氧化后发出强烈荧光用?中 黄 酮 类 化 合 物 杨 梅 黄 素? ? ? ? ? ? ? ?和 槲 皮 素? ? ? ? ? ?
11、 ? ?共同孵育细胞?可观察到?明显抑制?在细胞内的氧化?同时降低? ?诱导的氧化代谢增强?这一结果进一步证实了?的抗氧化作用能保护神经元的缺血损伤?对大鼠局灶性脑缺血及颈动脉血栓形成有保护作用?黄酮类化合物能降低猫!狗脑血管阻力?显著增加脑血流量?改善微循环?改善脑的代谢?保护脑免受缺血引起的低氧损伤最近 ? ? ? ? ?等报道了?可提高缺氧条件下脑组织的葡萄糖水平?促进脑细胞摄取葡萄糖?对正常大鼠脑细胞的葡萄糖摄取则有轻微的抑制作用 ?的神经保护作用与银杏的成分有十分密切的关系 ?和银杏内酯? ?对大鼠局灶性脑缺血和小鼠的半球脑缺血有保护作用?内酯和?则没有? ? ? ?也提高?的氰化物
12、处理后的原代培养鸡胚神经元的存活性?急性脑水肿时?脑组织?升高?引起脑细胞兴奋性毒性物质增多? ?中萜内酯通过抑制?的作用来保护脑细胞有报导认为?抑制垂体前叶释放促肾上腺皮质激素?肾上腺皮质激素对神经急性损伤有保护作用?拮抗剂可能通过升高脑组织肾上腺皮质激素而间接保护脑组织?新近研究报道?白介素?能诱导牛脑微血管内皮细胞粘附大鼠血单核细胞和中性粒细胞 2选择素是白细胞从血管迁移到炎症组织过程中的重要调节因子?可以剂量依赖性地抑制白介素?的作用?降低 2选择素的表达?即?抑制脑血管内皮细胞表达粘附分子的作用可能用于进一步阐明其对脑缺血?再灌注损伤早期的保护作用机制3 ? 2 抗焦虑作用及镇静作用
13、?可引起大鼠脑单胺氧化酶?2?和?2?的可逆性抑制?且对两种酶的抑制程度相同观察印度产的银杏叶提取物?中的成分?和?对焦虑大鼠的作用?可见在开放场试验中?和?显著增加行动时间和减少不动时间同时? ?和?显著减少适应新环境的时间?但对群体交往没有影响说明?和?有明确的抗焦虑作用?但?和从?中分离出的成分? ? ? ? ? ? ?没有表现出这种作用 ?只是在开放场试验中增加后腿站起时间和减少不动时间?表明?抗焦虑作用可能较弱?又有试验表明?单独注射?明显减少大鼠的社交接触?但自主活动不受影响?相反安定能增加社交接触?口服?后再注射安定?能增加社交活动?与单用安定比较?有显著差异实验者推测?中枢?
14、?苯二氮卓类?通道受体复合物的某些结合位点可能涉及对? !安定等药物作用的调控作用?鼠脑能合成? ?注射致惊厥药或电惊厥可使?增加?而内酯可拮抗?而增强神经元的抑制活动?对癫痫!焦虑不安和致惊厥药中毒等有一定治疗作用内酯小剂量还能使小鼠由?诱发的恐慌紊乱至恢复安静?与丙咪嗪作用相似3 ? 3 对学习记忆和对神经可塑性的影响有报导?能提高成年和老年? ? ?小鼠的训练成绩? ?明显增强大鼠的短期记忆?但? ? ? ? ? 等则认为?只能对老龄小鼠的记忆功能有明显的促进作用?因为青年鼠的记忆功能没有与脑老化相关的退行性改变关于?提高正常人体的学习记忆作用尚无定论?近年来? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?等人也发现? ? ?能明显增加离体海马突触小体突触前末梢的高亲和胆碱的摄取?从海马齿状回到穿质的突触投射纤维在联想记忆中有重要作用日本学者?证实口服?能剂量依赖性地提高大鼠海马内神经元突
