药物代谢产物安全性试验技术指导原则

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1、 药物代谢产物安全性试验技术指导原则 药物代谢产物安全性试验技术指导原则 2008 年 2 月 美国 FDA 发布 2009 年 6 月 药审中心组织翻译 默克药业有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准 目目 录录 I. 前言前言1 II. 背景背景.1 III. 代谢产物安全性试验的一般考虑代谢产物安全性试验的一般考虑2 A. 评价代谢产物安全性的一般方法评价代谢产物安全性的一般方法3 B. 代谢产物鉴别代谢产物鉴别3 C. 非临床试验设计的一般考虑非临床试验设计的一般考虑4 IV. 推荐的评价代谢产物安全性的试验推荐的评价代谢产物安全性的试验4 A. 一般毒理试验一般毒理试验5 B.

2、 遗传毒性试验遗传毒性试验.5 C. 胚胎胚胎-胎仔发育毒性试验胎仔发育毒性试验.5 D. 致癌性试验致癌性试验5 V. 安全性评估的时间安排安全性评估的时间安排.6 词汇表词汇表7 附录附录 A：决策流程图：决策流程图8 附录附录 B： 药物代谢产物的案例药物代谢产物的案例.91药物代谢产物安全性试验技术指导原则 药物代谢产物安全性试验技术指导原则 I. 前言前言 本指导原则针对那些需要进行非临床毒性评估的药物代谢产物，为企业提供何时以及如何鉴定药物代谢产物并研究其特征。 药物代谢产物可能需要在非临床试验中进行安全性评估， 其原因是这些代谢产物可能仅出现在人体中， 或在人体中浓度远高于标准非

3、临床毒理学试验所用的动物种属中的浓度2。 本指导原则适用于小分子的非生物药物。本指导原则不适用于一些抗肿瘤药物，这些药物需要考虑其风险利益评估。食品药品监督管理局（FDA）正在制订针对抗肿瘤药物代谢产物安全性评估的指导原则。 FDA 的指导原则， 包括本指导原则， 不具有强制的法律约束力。 他仅代表 FDA当前对该问题的认识， 应该仅被认为是一种建议， 除非引用的特定管理或法规要求。FDA 指导原则中应用的“应该”一词，意思是建议，并不是强制性要求。 II. 背景背景 药物安全性的非临床评估通常由标准的动物毒理学试验构成3。这些试验通常包括药物暴露量的评估，原母体药物的血浆浓度。一般情况下，将

4、非临床试验中获得的血浆药物浓度和系统暴露量， 与人体的系统暴露量进行比较， 以评估非临床试验发现提示的潜在风险和指导临床试验的监控。 当人体中的代谢特征与非临床试验中使用的至少一种动物种属相似时， 这种试验模式是充分的， 但是不同动物种属的代谢特征在质和量上均可能会存在差异。 有些情况下， 临床相关性的代谢产物在非临床安全性试验中未被识别或被充分评估。 如果某种代谢产物仅在人体中出现而在受试动物种属中不存在， 或者某种代谢产物在人体中的浓度远高于采用母体药物进行标准毒理学试验的动物种属中浓度，这时就会出现上述情况。 以不同动物种属安全评估，分别评价代谢产物，不是标准的常规。因为这样做的结果，代

5、谢产物在母体药物总体毒性中的作用，通常仍不明确。缺乏代谢产物在药物毒性中作用的评价， 其部分原因可能是用于检测和显示母体药物代谢产物特征的分析方法的灵敏度不够。过去 10 年的技术进步，使得分析方法有了显著提高，2能检测、 鉴别代谢产物并显示其特征， 并允许更好地认识代谢产物在药物安全性评估中的地位。 进入机体的药物通过 I 相和 II 相代谢途径， 进行生物转化。 根据涉及的化学反应的性质，I 相反应产生的代谢产物，很可能具有化学反应性和药理学活性，因此，可能更需要安全性评估。一种活性代谢产物可能与治疗靶点受体或其他受体结合，与其他靶点相互作用（如酶，蛋白），引起非期望的效应。尤其当这样一种

6、代谢产物仅在人体中形成而不在动物中存在时更为重要。 但是， 仅在人体中存在而不在任何试验动物种属存在的代谢产物的出现几率是很低的。 更为常见的情况是， 人体中形成代谢产物的浓度远高于母体药物安全性试验采用的动物种属中的浓度， 其原因是人体和动物代谢特征存在质和/或量上差异。如果在母体药物的毒理学试验过程中， 至少有一种测试动物种属中形成这种代谢产物的暴露量水平足够高 （大体与人体暴露量相当或更高），则可为该代谢产物对总体毒性的作用得到了评估4。 化学反应形成的中间体代谢产物， 由于其半衰期较短， 难以检出和测定。 但是，它们可以形成能被检测的稳定产物 （如谷胱苷肽结合物） ， 故不再需要进一步

7、评估。II 相结合反应通常会使一个化合物的水溶性增加和无药理学活性， 故不再需要进一步评估。但是，如果结合反应形成一种毒性化合物，如乙酰葡糖糖醛酸（acylglucuronide），则可能会需要进一步的安全性评估5。 如果研究发现一种代谢产物在靶受体上无药理学活性， 并不能确保其无毒。 因此，它可能需要在非临床毒理学试验中进行评估6。 III. 代谢产物安全性试验的一般考虑代谢产物安全性试验的一般考虑 我们鼓励在药物开发过程中， 尽早发现非临床安全性评估中所用动物和人体之间药物代谢的差异7。在药物开发晚期发现非比例的高水平药物代谢产物（Disproportionate drug metabol

8、ite），可能会导致药物开发或上市延迟。 一般情况下， 对于仅在人体中出现的代谢产物， 或人体中代谢物水平远高于任何经过测试的动物种属时，应考虑进行安全性评估。在人体中的代谢产物，如果其水平高于稳态时母体药物系统暴露量的10%， 则可引起安全性担忧8。 选择高于10%3来限定药物代谢产物， 与 FDA 和环保总署 （Environmental Protection Agency， EPA）的指导原则是一致的9。 A. 评价代谢产物安全性的一般方法评价代谢产物安全性的一般方法 如果在动物中发现的一种代谢产物在人体中不存在， 意味着在该动物种属中观察到该代谢产物引起的毒性，可能与人体无相关性。相反

9、，在临床开发过程中发现的一种代谢产物，如果测试动物种属中不存在，或动物中水平远低于人体，则可建议进行进一步的动物试验以确定该代谢产物的潜在毒性。 这种情况下， 有两种方法可以考虑用于评估药物代谢产物。 第一种方法是确认一种在常规毒理学试验中的动物种属，该动物种属能形成充足暴露水平的该代谢产物（与人体暴露量相当或更高），然后在该动物种属中研究药物毒性。第二种方法是，如果不能确认一种形成该代谢产物的相关动物种属， 则可合成该代谢产物， 直接给予动物以进一步的安全性评估。 在该方法中， 需要建立能在非临床毒理学试验中识别和检测该代谢产物的分析方法。 应该承认， 特定代谢产物的合成存在困难， 代谢产物

10、直接给药也有其固有的复杂性。直接将代谢产物给予动物，可能会存在后续代谢，因而可能不会反映临床实际情况，这样使得毒理学评估变得复杂起来。此外，以代谢产物给药可能会出现在母体药物中未观察到的新的和不同的毒性。 尽管可能有这样的复杂问题， 但还是认为识别和评估药物代谢产物潜在的毒性， 对于保障临床安全性是重要的。 确定是否直接进行代谢产物的安全性试验， 应基于对母体药物的数据以及代谢产物现有信息的综合评估。在附录 B 中，提供了有关在人体中形成的药物代谢产物水平远高于非临床试验测试动物中的水平的 3 个案例，以及如何进行安全性评估。案例 1 中，不需要进行代谢产物试验， 其原因是在母体药物的非临床毒

11、理学试验中对该代谢产物有了充分评估。但是，案例 2 和案例 3 中，需要以代谢产物直接给予动物的毒理学试验予以评估。在案例 3 中，代谢产物对于治疗靶受体无药理学活性，但是显示了母体分子未观察到的新毒性。 B. 代谢产物鉴别代谢产物鉴别 4代谢产物的浓度不能通过测定母体药物的浓度进行推断。 在药物开发过程中应确定药物的代谢特征，可在不同开发阶段通过体外和体内方法完成代谢特征的确定。体外试验可采用动物和人体的肝微粒体、肝脏切片或肝细胞，通常应在临床试验开始前进行。 在非临床试验动物种属中的体内代谢试验结果通常应在药物开发早期获得， 这些结果可以证实体外试验获得的结果， 或者提示动物种属间代谢存在

12、的定性和/或定量差异，而后者可能会带来安全性担忧。人体的体内代谢试验通常是在药物开发的相对后期进行，但强烈建议人体体内代谢评估尽早进行。 对于在非临床试验动物中水平远低于人体的代谢产物， 其暴露是否充分应具体问题具体分析。 通常情况下， 通过测定稳态时血清或血浆中母体药物的浓度来评估系统暴露量。但是，如果由于某种原因而不能在受试动物种属的血浆中测定时，则可通过测定其他生物基质来验证暴露是否充分，如尿液、粪便或胆汁10。我们鼓励在早期药物开发时与 FDA 讨论这些问题。 C. 非临床试验设计的一般考虑非临床试验设计的一般考虑 当为一种非比例的高水平代谢产物设计非临床试验时，应考虑以下重要因素：

13、该代谢产物与母体分子的相似性 药理学或化学分类 溶解性 在胃酸 pH 下的稳定性 I 相或 II 相代谢产物 人体中检测到的相对含量与动物中检测到的含量 其他需要考虑的因素包括药物拟定适应症和患者人群 （例如对于严重适应症的非临床试验可以简化，如肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。在为代谢产物设计非临床试验时，还要考虑拟定的用药持续时间（短期，中期，或长期用药）以及治疗剂量下的暴露水平。 IV. 推荐的评价代谢产物安全性的试验推荐的评价代谢产物安全性的试验 5需要进行安全性评估的药物代谢产物的非临床试验应符合 GLP 指导原则（21 CFR part 58）。可能需要进行以下试验来评估非比例的高水平

14、代谢产物的安全性。 A. 一般毒理试验一般毒理试验 应评估非比例的高水平代谢产物的潜在毒性， 使代谢产物与其母体药物间能进行比较。代谢产物直接给药的一般毒理试验的期限，应符合 ICH 企业指导原则推荐的 M3（R1）支持药物进行人体试验需要的非临床安全性试验的建议11。应在数倍于人体暴露量或者在至少与人体中检测到暴露量的相当水平下， 评估代谢产物的毒性。我们也建议采用母体药物拟定的临床给药途径给药。但是，根据判断，如果可以使非比例的高水平代谢产物的达到足够暴露量， 也可以采用其他途径。 如果临床给药途径为口服， 确证代谢产物在胃酸环境中稳定性是十分重要的。 在该类试验中收集毒代动力学数据，对于

15、保证充分暴露是十分关键的。 B. 遗传毒性试验遗传毒性试验 应以一项检测点突变的体外试验和另外一项检测染色体畸变的试验来评估代谢产物潜在的遗传毒性。这些试验应符合 ICH 企业指导原则推荐的 S2A药物审评遗传毒性试验的特殊性指导原则和S2B遗传毒性：药物遗传毒性试验标准组合12。如果其中 1 项试验或两项试验结果是可疑和/或阳性时，可能需要进行完整的遗传毒性标准组合试验（ICH S2A）。 C. 胚胎胚胎-胎仔发育毒性试验胎仔发育毒性试验 如果药物拟定的用药人群包括有生育可能的妇女时，代谢产物应进行胚胎-胎仔发育毒性试验。根据一般毒理试验和胚胎-胎仔发育毒性试验的结果，我们要具体情况要求进行其他生殖毒性试验。生殖毒性试验应按照 ICH 企业指导原则进行S5（R2）药品生殖毒性和雄性生育力毒性的检测13。有某些情况下，可仅在一种能形成该代谢产物的动物种属中进行胚胎-胎仔发育毒性试验。 D. 致癌性试验致癌性试