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1、第三篇 检验方法和清洁验证、无菌保证第一章 检验方法验证第一节 概 述一、引言药品的生产过程中，原料、中间体、成品均需进行检验，检验结果既是过程受控的依据，也是评价产品质量的重要依据，检验结果应具有准确可靠。而检验方法的验证为检验结果的准确及可靠提供了有力保障。国内外在检验方法的验证方面已有了许多法规、规定。如美国食品药品管理局 (Food andDrug Administration，简称 FDA)1994 年 11 月公布了色谱方法的验证(Validation ofChromatographic Methods)；1987 年 2 月公布新品注册相关的送样及上报检验方法验证资料指南)(Gu
2、idance for Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation)；人用药品注册技术要求国际互认协会(the International Conference on Harmonization of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，简称 ICH)1995 年 3 月颁布了分析方法的验证(Text on Validation of Analytical Procedures)，规定了需进行验证的方法的种类和
3、应考察的项目，还对分析方法、专属性、准确度、精密度、重现性作出明确定义，从而统一了各国药典和法规对这些术语的解释；作为对分析方法的验证的补充、扩展，ICH于 1996 年 11 月颁了分析方法的验证： 方法学 (Validation of AnalyticalProceduresMethodology)；美国药典第 24 版 规定了药典方法的验证) (Validationof Compendial Methods)；中国药典 2000 版附录A 规定了药品质量标准分析方法验证。这些法规、规定从不同方面对检验方法的验证作了规定，它们是实施检验方法验证的重要依据。本章将着重讨论检验方法验证的基本内
4、容，并以示例形式介绍验证的基本实践，以使本章的内容具有可操作性。方法验证有以下几个先决条件，在进行方法验证以前，必须逐条进行检查1。(1) 仪器 已经过校正且在有效期内。(2) 人员 人员应经过充分的培训，熟悉方法及所使用的仪器。(3) 参照品 参照品的来源一般有 3 个：购自法定机构(如中国生物制品检定所)的法定参照品；购自可靠的供应商，如 Sigma，Merck 等；自备参照品，其纯度和性能可自行检测或由法定检验机构检测。(4) 材料 所用材料，包括试剂、实验用容器等，均应符合试验要求，不给实验带来污染、误差。如进行高效液相色谱分析时，所用试剂应为色谱级；检查铁盐时使用的盐酸不得含有铁盐等
5、。(5) 稳定性 应在开始进行方法验证前考察试验溶液和试剂的稳定性，确保在检验周期内试验溶液和试剂是稳定的。使用自动进样器，一般是预先配制好一系列样品溶液置进样器中，依次进样。这时要确保进样周期内样品溶液是稳定的。随着科学技术的发展，仪器分析在检验方法中所占的比例越来越大。为保证分析数据的可靠性，仪器的确认也就显得越来越重要。仪器的确认一般分为安装确认、运行确认、性能确认、预防性维修和再确认 5 个方面。本章将用一定篇幅对这 5 方面进行介绍。常规化验中常用的容量仪器、分析天平的校正以附录形式附后，便于验证中使用。二、检验方法验证的意义检验方法的验证是质量保证体系的重要组成部分，它的必要性至少
6、可从以下 4 个方面来认识。(一)药品标准的建立和执行需要经验证的检验方法144中华人民共和国药品管理法2第五章“药品管理”第三十二条明文规定“药品必须符合国家药品标准”。第二章“药品生产企业管理”第十二条明文规定“药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮版炮制规范炮制的，不得出厂”。众所周知，药品标准由两部分基本内容组成：一是项目的规格标准或限度；二是相应的检验方法和操作步骤。新品开发建立的药品质量标准必须同时包括这两个方面的内容。只有项目的规格标准或限度，没有具备一定准确度、精密度和重现性的检验方法、操作
7、步骤，就不成其为药品质量标准。对于现行版药典收载品种的质量标准，我国 2000 年版药典二部“凡例”第十四条有明确规定“本版药典收载的原料药及制剂，均应按规定的方法进行检验如采用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准。”这里所说的与规定方法的比较试验，其实际含义即是用其他方法进行分析时，必须对该方法进行验证并确认该方法可靠准确时方能使用。(二)工艺过程的监控需要经验证检验方法从质量保证的观点出发，厂房、设备、工艺经过验证投入正常运行后，应当对已验证过的状态进行监控。这种监控包括以下方面。(1) 工艺环境 例如，冻干制及粉针无菌分装
8、区洁净级别的监控。(2) 生产作业 如无菌过滤器使用前后的完好性检查；又如对输液产品而言，能综合反映工艺环境、生产作业、人员个人卫生等状况的灭菌前药液含菌量的监控。(3) 介质 如氮气的纯度控制、生产用水的质量控制。(4) 原料和辅料的质量监控 如药用级大豆油中脂肪酸组分的测定；气雾剂生产用的氟里昂中水分的检查；某些原料晶形的检查以及往往被忽视的原辅料细度的检查等。另外，成品检验结果的统计分析可用于证明已验证工艺的受控状态，如一些固休制剂含量均匀度检查、含量测定、溶出度测定、崩解时限、注射剂的澄明度等都能从某个方面反映工艺过程的受控状态。所有这些都离不开检查方法，没有经过验证的、可靠的检验方法
9、，药品质量保证将是一句空话。(三)药品的商业交换需要经验证的检验方法药品的商业交换需要验证的检验方法是不言而喻的，生产单位的检验结果与使用单位或监控管理部门的检验结果应在允许范围之内。如抗生素、肝素钠的商业交换以效价为单位结算费用，如果检验结果不准确，不仅可能带来经济上的损失，更重要的是影响到企业的信誉。由于方法没有验证，厂方自己的内控方法没有和法定的方法进行验证和对照，供需双方检验结果不一致，引起纠葛，甚至导致客户大批退货事件的发生也是不足为怪的。总之，法定的、经过验证的方法是药品进行商业交换的必要条件。(四)药品生产验证需要经验证的检验方法药品生产验证中不论何种剂型都涉及到检验方法的检验。
10、分析检验工作通常被人们比作一个人的眼睛，通过分析检验才能对药品质量作出判断。如果检验方法没有经过检验，在准确性和重现性上存在问题，无论如何进行检验都是徒劳的，对药品质量的评价是盲目的。药品生产验证中使用的检验方法应经过验证后方能使用。GMP 的基本实践告诉我们，为确保工艺的可靠性和重现性，工艺必须验证；同样，为确保检验方法的准确性和重现性，检验方法同样必须进行验证。第二节 验证的定义及分类一、验证的定义WHO 1992 年版的 GMP 对验证的定义为：“能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的行动。”按此定义来理解，工艺验证和检验方法145验证两者之间有
11、相同或相似的特点。(一)目标相似对工艺验证的要求是实现工艺的可靠性和重现性，始终如一地生产出符合预定规格及质量的产品为最终目标。对检验方法验证的要求则是检验方法的准确度和重现性，始终如一地获得符合客观实际的数据或结果为最终目标。(二)手段相似工艺验证以关键工艺变量的控制为手段，检验方法的验证则以控制检验的试验条件为手段。(三)主体相同都必须包括 GMP 中最为活跃的因素人员。验证的过程也同时是一个人员在职培训的过程。(四)前提相同工艺验证的前提是在产品开发阶段已完成配方及工艺条件的优化工作。检验方法验证的前提是在检验方法开发阶段已完成方法的测试条件的优选工作，排除了干扰因素。(五)类型相同两者
12、都有 3 种基本的验证类型：前验证、回顾性验证和再验证。二、验证的分类检验方法的验证工作可分为 3 种类型：前验证、回顾性验证和再验证。(一)前验证检验方法的前验证系指在方法正式投入使用前按照设定的方案进行试验，收集证据以证实检验方法达到预期要求的一系列活动。前验证的基本步骤和内容可参见第一篇第三章第四节。(二)回顾性验证检验方法的回顾性验证系指利用对现有的历史数据进行统计分析，收集证据，以证明检验方法达到预期要求的行为。对以下两种情况可实施回顾性验证。一检验方法已长期使用，结果稳定，由于方法投入使用时，法规尚无方法验证方面的要求，因而缺乏必要的原始验证资料。对某一方法的验证数据表示怀疑时。这
13、类验证的先决条件是生产的工艺条件没有变更，有完整的批生产记录和批检验记录可进行追溯。每批的投料量和检验的结果，生产作业中出现的偏差和纠正措施以及检验过程中出现的异常情况等均有据可查。如果一个方法在使用过程中曾做过若干次修改，相应的数据应分段进行统计分析。在回顾性验证中，可以把产品各批的样品作为一个系列具有目标值的“标准”来看待，把相应的检验结果与之比较，如果检验结果的平均值是目标值且处在一个统计的控制状态，便证明了检验方法的可靠性和重现性。对上述历史数据进行汇总，统计分析及综合评价并经过批准的报告即是回顾性验证的文件。第二个进行回顾性验证的方法是利用对照品和相应的辅助材料在实验室配制“检验标准
14、”，得到一系列已知浓度的样品，进行常规检验，把分析结果记录于控制图上。如果分析结果的平均值接近“标准”，并处在统计的控制状态，那么这些结果可用于验证的目的。另外，由于实验室不具备生产车间的工艺条件，如车间制粒、灭菌等，这些因素对结果可能产生的影响也应加以考虑。实际上，在实验室配制“检验标准”将结果和标准比较的方法是一种后补措施，用现实来推断历史。在可能条件下应尽可能采取前验证的方法进行验证，以减少质量及经济方面可能的风险，提高质量保证的可信度。(三)再验证出现下述情况时需对检验方法进行再验证。仪器更新或大修。检验方法获得的结果作趋势分析，发现系统性偏差。146对检验方法进行了修订或检测条件发生
15、了变更。经过一段使用时间，对检验方法的再验证。再验证的目的是证实验证的状态没有发生飘移。第三节 检验方法验证的基本内容一、检验仪器的确认3检验仪器是一统称，它实际分为两类。一类是测量仪器，只进行测量，不涉及分析过程。如计时器、温度计、天平、pH 计、分光光度计、HPLC 中的检测器等。计量仪器如容量瓶、移液管、滴定管等通常也归人此类。另一类是分析仪器，它不仅进行测量，还有一分析过程。如 HPLC 系统，它先将样品组分进行分离，然后再用检测器进行检测，即测量。测量仪器只需进行安装确认和校正，无需进行其他确认步骤。分析仪器的确认一般分为安装确认、运行确认、性能确认、预防性维修和再确认 5 个方面。
16、测量仪器的确认因比较简单，故本章只在示例中讨论中加以说明。以下着重讨论分析仪器的确认。安装确认指资料检查归档、备件验收入库、检查安装是否符合设计和安装要求有记录和文件证明的一系列活动。同工艺验证中生产设备一样，仪器安装确认的主要内容包括如下几点。按订货合同核对所到货物正确无误，并登记仪器代号、名称、型号、生产厂商名称、生产厂商的编号、生产日期、公司内部固定资产设备登记号及安装地点。检查并确保有该仪器的使用说明书、维修保养手册和备件清单，并收集、汇编和翻泽(必要时)仪器使用说明书和维修保养手册。检查安装是否恰当，气、电及管路连接是否符合供货商的要求。制定使用规程和维修保养规程，建立使用日记和维修记录。制定清洗规程。明确仪器设备技术资料(图、手册、备件清单、各种指南及与该机器设备有关的其他文件)的专管人员及存放地点。除上面提到的内容外，在安装确认方案中对仪器的性能用途应有一概述并记录维修服务单位的名称，联系人电话号码、传真号、银行账号等。以利于日后的维修保养活动，这对大型精密仪器尤为重要。进行运行确认前，应有一
