《《药剂学药剂学》》第 1 页第十三章第十三章 经皮给药制剂经皮给药制剂第一节第一节 概述概述一、经皮给药制剂的概念与特点一、经皮给药制剂的概念与特点将药物应用于皮肤上，穿过角质层，进入真皮和皮下脂肪以达到局部治疗作用，或由毛细血管和淋巴管吸收进入体循环，产生全身治疗作用的过程成为经皮给药广义的经皮给药制剂包括软膏剂、硬膏剂、贴剂，还可以是涂剂和气雾剂等狭义的经皮给药制剂一般是指贴剂，通常起全身治疗作用，也称经皮给药系统（transdermal drug delivery system，简称TDDS）TDDS 发展很快，我国现有东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇、芬太尼、尼古丁等经皮给药制剂与常用普通口服制剂相比，其具有以下优点：（1）可避免肝脏的首过效应和胃肠道对药物的降解，减少了胃肠道给药的个体差异；（2）可以延长药物的作用时间，减少给药次数；（3）可以维持恒定的血药浓度，避免口服给药引起的峰谷现象，降低了不良反应；（4）使用方便，可随时中断给药，适用于婴儿、老人和不宜口服的病人TDDS 虽然有上述优点，但也存在以下几方面不足：（1）由于皮肤的屏障作用，仅限于剂量小药理作用强的药物；（2）大面积给药，可能对皮肤产生刺激性和过敏性；（3）存在皮肤的代谢与储库作用。
二、二、TDDSTDDS 的基本组成的基本组成TDDS 的基本组成可分为 5 层：背衬层、药物贮库层、控释膜、黏附层和保护膜背衬层药物贮库层控释膜1.背衬层 一般是一层柔软的复合铝箔膜，厚度约为 9μm，可防止药物流失和潮解2.药物贮库层 药物贮库既能提供释放的药物，又能供给释药的能量其组成有药物、高分子基质材料、透皮促进剂等3.控释膜 该膜多为由 EVA 和致孔剂组成的微孔膜4.黏附层 是由无刺激性和过敏性的黏合剂组成，如天然树胶、树脂和合成树脂等5.保护层 为附加的塑料薄膜，用时撕去三、三、TDDSTDDS 的类型的类型TDDS 基本可分为膜控释型和骨架型两类膜控释型经皮给药制剂是指药物被控释膜或其他控释材料包裹成储库，由控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速率骨架型经皮给药制剂是药物溶解或均匀分散《《药剂学药剂学》》第 2 页在聚合物骨架中，由骨架的组成成分控制药物的释放目前在生产及临床普遍应用的有：充填封闭型、复合膜型、黏胶分散型、微储库型、聚合物骨架型一）充填封闭型 TDDS充填封闭型 TDDS 的释药速率与以下因素有关①药物储库中的材料；②控释膜的结构、膜孔大小、组成、药物在其中的渗透系数、膜的厚度，如改变 EVA 膜中 VA 的含量，膜的渗透性随之发生变化，从而影响药物的释放；③黏胶层的组成和厚度。
硝酸甘油经皮给药制剂 Nitro、雌二醇经皮给药制剂 Estraderm、芬太尼经皮给药制剂 Durogesic 等均为膜控释型 TDDS二）复合膜型 TDDS东莨菪碱经皮给药制剂 Transderm-V 和可乐定经皮给药制剂（Catapres TDDS）都是这种类型三）黏胶分散型 TDDS为了保证恒定的释药速率，可以将黏胶分散型系统的药物储库，按照适宜浓度梯度，制备成多层含不《《药剂学药剂学》》第 3 页同药量及致孔剂的压敏胶层硝酸甘油经皮给药制剂 Deponit 属此种类型四）聚合物骨架型 TDDS聚合物骨架型经皮给药制剂的释药速率受聚合物骨架组成与药物浓度影响硝酸甘油经皮给药制剂Nitro-Dur 即是该类 TDDS五）微储库型 TDDS微储库型经皮给药制剂的释药速率受药物在亲水和疏水两项中的分配过程和药物在聚合物骨架中的扩散过程所控制硝酸甘油经皮给药制剂 Nitrodic 属于此类型 TDDS第二节第二节 药物的经皮吸收药物的经皮吸收一、皮肤的结构一、皮肤的结构皮肤由表皮、真皮和皮下脂肪组织及皮肤附属器构成一）表皮表皮具有类脂膜特性，是限制化学物质内外移动的主要屏障表皮内无血管，故药物进入表皮不会产生吸收作用。
二）真皮和皮下脂肪组织药物进入真皮及皮下脂肪组织后易为血管和淋巴管所吸收，产生全身作用三）皮肤附属器皮肤附属器包括汗腺、毛囊和皮脂腺它们从皮肤表面一直到达真皮层底部，其总表面积占皮肤总表面积的 1%左右大分子药物以及离子型药物可能从这些途径转运二、药物的经皮吸收过程与途径二、药物的经皮吸收过程与途径《《药剂学药剂学》》第 4 页（一）药物的经皮吸收过程药物的经皮吸收过程主要包括释放、穿透及吸收入血液循环三个阶段释放指药物从基质中释放出来而扩散到皮肤上；穿透指药物透入表皮内起局部作用；吸收指药物透过表皮后，到达真皮和皮下脂肪，通过血管或淋巴管进入体循环而产生全身作用二）药物经皮吸收的途径药物经皮吸收的途径有 2 条：一是表皮途径，药物透过完整表皮进入真皮和皮下脂肪组织，被毛细血管和淋巴管吸收进入体循环，这是药物经皮吸收的主要途径；二是皮肤附属器途径，药物通过皮肤附属器吸收要比表皮途径快，但由于其表面积小，因此它不是药物经皮吸收的主要途径三、影响药物经皮吸收过程的因素三、影响药物经皮吸收过程的因素（一）药物的性质1.药物的溶解性与油/水分配系数（K） 一般药物穿透皮肤的能力为：油溶性药物>水溶性药物，而既能油溶又能水溶者最大，如果药物在油、水中都难溶则很难透皮吸收，油溶性很大的药物可能聚集在角质层而难被吸收。
2.药物的分子量 药物吸收速率与分子量成反比，一般分子量 3000 以上者不能透入，故经皮给药宜选用分子量小、药理作用强的小剂量药物3.药物的熔点 与通过一般生物膜相似，低熔点的药物容易渗透通过皮肤4.药物在基质中的状态影响其吸收量 溶液态药物>混悬态药物，微粉>细粒，一般完全溶解呈饱和状态的药液，透皮过程易于进行二）基质的性质基质对药物的释放性能影响很大，药物从基质中越容易释放，则越有利于药物的经皮渗透对于同一剂型的不同处方组成，药物的透皮速率可能有很大的不同1.基质的特性与亲和力 不同基质中药物的吸收速度为：乳剂型>动物油脂>羊毛脂>植物油>烃类水溶性基质需视其与药物的亲和力而定，亲和力越大，越难释放，因而吸收也差2.基质的 pH 能使药物分子型增多的 pH，有利于药物的经皮吸收当基质的 pH碱性药物的 pKa 时，则药物的分子形式明显增加，因而药物易于穿透和吸收三）经皮促进剂的影响经皮促进剂是指那些能加速药物渗透穿过皮肤的物质理想的经皮促进剂理化性质应稳定、无药理活性，对皮肤应无刺激和过敏性1.二甲基亚砜及其同系物 二甲基亚砜（DMSO）能促进甾体激素、灰黄霉素、水杨酸和一些镇痛药的透皮吸收。
高浓度的二甲基亚砜能产生较强的透皮促进作用，但可引起较严重的皮肤刺激性2.氮酮类化合物 月桂氮（艹卓）酮（Azone）的透皮促进作用很强，与其他经皮促进剂合用效果更佳，如与丙二醇、油酸等都可以配伍使用3.醇类化合物 醇类化合物包括各种短链醇、脂肪醇及多元醇等丙二醇、甘油及聚乙二醇等多元醇单独应用时，促渗效果不佳往往与其他经皮促进剂合用，在起到增加药物及经皮促进剂溶解度的同时发挥协同作用4.表面活性剂 表面活性剂（用量 1%～2%）可增溶药物，增加皮肤的润湿性，可改变皮肤的屏障性质，故也可增加皮肤的渗透性，通常阳离子型表面活性剂的作用大于阴离子表面活性剂5.其他经皮促进剂 萜类化合物、尿素、挥发油和氨基酸等四）皮肤因素的影响皮肤的渗透性是影响药物透皮吸收的重要因素存在着个体差异、年龄、性别、用药部位和皮肤的状态等方面的不同特别是对于有损伤的皮肤，由于其角质层被破坏，皮肤对药物的渗透性大大加强，会引《《药剂学药剂学》》第 5 页起过敏与中毒等副作用四、促进药物经皮吸收的新方法四、促进药物经皮吸收的新方法促进药物经皮吸收的方法有药剂学方法、化学方法与物理学方法，研究得最多的药剂学方法是使用经皮吸收促进剂。
对药物进行化学结构改造，合成具有较大透皮速率的前体药物是可行的化学方法近来离子导入、超声波和电致孔等物理学方法亦用来促进水溶性大分子药物的经皮吸收一）前体药物由于亲脂性高的药物易于透过皮肤角质层，因而应用前体药物的方法改善药物的极性，提高其渗透率目前研究主要集中在药物的溶解性与渗透量的关系方面通过对药物的结构进行化学修饰制备前药，往往可以改变其某些理化性质二）离子导入离子导入是在电场作用下，离子型药物通过皮肤的过程影响药物经皮离子导入转运的因素是多样的，主要有电流、应用时间、药物性质、剂型因素、生理因素和渗透促进剂等的影响一般来说，电流强度越大，药物透过量越多（皮肤的最大可耐受的电流密度不超过 0.5 mA/cm2）；电流应用时间越长，离子导入效果越好；药物分子质量越小、浓度越高、表面电荷越多，离子导入量越大第三节第三节 TDDSTDDS 的常用材料的常用材料经皮给药制剂中除了主药、透皮吸收促进剂和溶剂外，还需要控制药物释放速率的高分子材料（控释膜或骨架材料）及压敏胶、背衬材料和保护膜材料经皮给药制剂的药物选定后，高分子材料的选择是经皮给药制剂设计的主要工作经皮给药制剂需要不同性能的高分子材料来满足不同性能的药物与各种设计要求。
一、控释膜材料一、控释膜材料经皮给药制剂的控释膜分为均质膜与微孔膜用作均质膜的高分子材料有乙烯-醋酸乙烯共聚物本品无毒、无刺激性、柔软性好，与人体组织有良好的相溶性，性质稳定，但耐油性较差控释膜中的微孔膜常通过聚丙烯拉伸而得，也有用醋酸纤维膜的另外，可用核孔膜，它是生物薄膜经高能荷电粒子照射，得到的形状规则、大小分布均匀的微孔膜，微孔大小精确可调，但成本较高，也可用 α 粒子照射塑料膜后经特殊化学蚀刻而成二、骨架材料二、骨架材料骨架型经皮给药制剂都是用高分子材料作骨架负载药物，这些高分子材料应具有以下特性：（1）形成骨架的高分子材料不应与药物作用2）骨架对药物的扩散阻力不能太大，以使药物有适当的释放速率3）骨架稳定，能稳定地吸收药物4）对皮肤无刺激性，最好能黏附于皮肤上5）高温高湿条件下，保持结构与形态的完整一）聚合物骨架材料大量的天然与合成的高分子材料都可作聚合物骨架材料，如亲水性聚乙烯醇（详见第七章）和疏水性聚硅氧烷二）微孔材料几乎所有的合成高分子材料均可作微孔骨架材料，应用较多的是醋酸纤维素《《药剂学药剂学》》第 6 页三、压敏胶三、压敏胶压敏胶在经皮给药制剂中的作用是使制剂与皮肤紧密贴合，有时又作为药物的贮库或载体材料，可调节药物释放速度。
它们应该具有以下特性：（1）良好的生物相容性2）对皮肤无刺激性，不引起过敏反应3）具有足够强的黏附力和内聚强度4）化学性质稳定，对温度与湿度稳定5）有能粘接不同类型皮肤的适应性6）能容纳一定量的药物和吸收促进剂而不影响其化学稳定性与黏附力7）在具限速膜的经皮给药制剂中，应不影响药物的释放速率8）在胶黏剂骨架型经皮给药制剂中，应能控制药物的释放速度压敏胶有四个黏合性能，即初始力 T、黏合力 A、内聚力 C 和黏基力 K，它们之间必须满足：T
常用由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等材料复合而成的多层复合铝箔，厚度约20～50μm背衬膜最好有一定的透气性，可在背衬膜上打微孔二）保护膜材料系指用于 TDDS 黏胶层的。