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1、原料药生产相关专业知识培训内容原料药生产相关专业知识培训内容1 1、炎琥宁的生产工艺原理、炎琥宁的生产工艺原理2 2、新鱼腥草素钠、新鱼腥草素钠的生产工艺原理的生产工艺原理3 3、头孢孟多酯钠的生产工艺原理、头孢孟多酯钠的生产工艺原理4 4、化学安全防护化学安全防护、三废防治及化工防腐、三废防治及化工防腐5 5、无菌原料药生产、无菌原料药生产6 6、炎琥宁生产工艺规程及岗位操作规程、炎琥宁生产工艺规程及岗位操作规程7 7、新鱼腥草素钠新鱼腥草素钠生产工艺规程及岗位操作规程生产工艺规程及岗位操作规程8 8、头孢孟多酯钠生产工艺规程及岗位操作规程、头孢孟多酯钠生产工艺规程及岗位操作规程9 9、化工
2、原理及设备、反应设备、化工原理及设备、反应设备1010、中试研究及中试放大、中试研究及中试放大1111、化工工艺概论、化工工艺概论炎琥宁的生产工艺原理炎琥宁的生产工艺原理第一节 概 述炎琥宁临床上广泛使用，主要用于治疗病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。化学名称：14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐-水物。化学结构式：OCH3OOCH2OCH3OOOO-OO-分子式： C28H34KNaO10H2O分子量： 610.68本品为白色或微黄色粉末或块状物；无臭，味苦；有引湿性。在水中易溶，在乙醇中微溶，在丙酮或乙醚中不溶。第二节 合成路线本公司的炎琥宁无菌原料药的合成
3、是以穿琥宁为起始原料，经与氢氧化钠反应成盐而得。其合成路线如下：Na+K+,H2O穿琥宁 氢氧化钠 炎琥宁分子量:570.67 分子量：40 分子量：610.68本合成路线简单、可行，起始原料穿琥宁市场上有大量供应。第三节 炎琥宁的生产工艺原理及过程（一）炎琥宁的合成1、工艺原理炎琥宁的合成是以穿琥宁为起始原料，经与氢氧化钠反应成盐而得。合成反应方程式如下：穿琥宁 氢氧化钠 炎琥宁分子量:570.67 分子量：40 分子量：610.68无水乙醇NaOH无水乙醇NaOH2、工艺过程2.1 配料比：原料名称规 格投料量配料重量比穿琥宁企 标151氢氧化钠企 标1.040.07注射用水药 典16.8
4、L1.12活性炭针用0.340.02无水乙醇企 标170L102.2 工艺过程取穿琥宁 15投入搪玻璃反应罐,注入注射用水 16.8L。搅拌,开启夹套冰水冷却到 5。另称取氢氧化钠 1.04至一不锈钢桶中,加入注射用水 10L 搅拌溶解,配备成约 2mol/L 的氢氧化钠水溶液。搅拌下慢慢滴加氢氧化钠水溶液于穿琥宁混悬液中, 保持温度 5,大约 1 小时滴加完毕,穿琥宁慢慢溶解,升温 20左右继续搅拌 3 小时。加入活性炭 0.34常温搅拌脱色 0.5 小时。钛棒过滤。滤液中加入无水乙醇 155L 析晶 2.5 小时。离心过滤，滤饼以 15L 无水乙醇洗涤一次，甩干，得炎琥宁湿粗品，测定水分，
5、折算为干品量。3、注意事项（1）温度控制 温度控制在 5左右，并保持搅拌均匀。（2）漏炭 滤液必须澄清，不能漏炭。（二）炎琥宁的精制1、工艺原理炎琥宁的精制利用了炎琥宁易溶于水，不溶于乙醇的原理，在水中溶解炎琥宁，活性炭脱色，脱炭，分别过 0.45m、0.22m 微孔滤膜精滤，滤液再用经过无菌过滤的无水乙醇析晶，即得炎琥宁精制品。2、工艺过程2.1 配料比：名 称规格投料量投料重量比炎琥宁粗品自制14.91注射用水自制16.8L1.13活性炭针用0.340.02无水乙醇企 标170L102.2 工艺过程在反应罐中投入炎琥宁（粗品）14.9，加入注射用水16.8L，搅拌溶解。投入活性炭 0.34
6、，室温下搅拌脱色 0.5 小时。脱色完毕,溶液依次经钛棒过滤器和 0.45m、0.22m 的微孔滤膜精滤，压滤至结晶罐。开启结晶罐搅拌,慢慢加入经无菌、无热源处理的无水乙醇 155L,慢慢搅拌 2.5 小时。析出大量淡黄色晶体。离心过滤，晶体以经无菌、无热源处理的无水乙醇 15L 洗涤一次，甩干。卸出滤饼，置经无菌、无热源处理的烘盘中于真空干燥箱干燥。烘箱温度设 40，真空度 0.095MPa 下，干燥 4 小时，混合、分装入无菌的药用铝瓶中，每瓶装 5。第四节 工艺流程图氢氧化钠穿琥宁加活性炭脱色炎琥宁粗品搅拌均匀注射用水降温至 5继续搅拌 3h搅拌溶解注射用水降温至 5慢慢滴加钛棒过滤常温
7、脱色 0.5h无水乙醇析晶过 滤洗 涤炎琥宁精滤液一般区十万级区一万级区 局部百级炎琥宁成品钛棒过滤0.45um 滤膜过滤0.22um 滤膜过滤析 晶 无水乙醇继续搅拌2.5h离心过滤 无水乙醇洗 涤甩 干真空干燥 分 装 外包新鱼腥草素钠新鱼腥草素钠的生产工艺原理的生产工艺原理第一节 概 述新鱼腥草素钠临床上广泛使用，主要用于治疗附件炎、盆腔炎、慢性宫颈炎等妇科各类炎症，并用于上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎等。化学名称：十二酰乙醛亚硫酸氢钠加成物。化学结构式： SO3NaOHHCCCH2O10(CH2)H3C分子式：C14H27NaO5S分子量：330.41本品为白色或类白色的疏松块状物或
8、粉末；有微臭，有引湿性。本品在热水中易溶，在水或乙醇中微溶，在氯仿或苯中几乎不溶，在氢氧化钠试液中易溶，但同时分解。本品的熔点（中国药典 2005年版二部附录 C 第一法）为 162166，熔融时同时分解。第二节 合成路线本公司的新鱼腥草素钠是以2-十三酮为起始原料，以乙醚为溶媒，在金属钠的催化下，与甲酸乙酯发生缩合 反应，再与SO2加成反应而得。其合成路线如下：10CH2CH3COCH3C2H5OC2H5,NaHCOOC2H5COCH2CH10CH2CH3SO3NaOH SO2H2O本合成路线简单、可行，起始原料 2-十三酮市场上有供应。第三节 新鱼腥草素钠的生产工艺原理及过程（一）新鱼腥草
9、素钠的合成1、工艺原理新鱼腥草素钠的合成是以2-十三酮为起始原料，以乙醚为溶媒，在金属钠的催化下，与甲酸乙酯发生缩合反应，再与 SO2加成反应而得。其反应方程式如下：10CH2CH3COCH3C2H5OC2H5,NaHCOOC2H5COCH2CH10CH2CH3SO3NaOH SO2H2O2、工艺过程2.1 配料比原料名称规 格投料量投料重量比2-十三酮工 业171金属钠工 业2.32.30.14甲酸乙脂工 业50L50L2.9乙醚工 业100L4.7注射用水自制50L2.942.2 工艺过程向搪玻璃反应罐中加入乙醚 100L、金属钠 2.32.3、2-十三酮17、甲酸乙酯 50L50L，室温
10、下搅拌反应 10 小时。反应完毕，向反应液中加入 50L 注射用水稀释。充分搅拌下，通入 SO2饱和 3 小时，有晶体析出。夹套冷冻水冷却到 10以下，静置析晶 4 小时，有大量鳞片状晶体析出，离心过滤，晶体用注射用水 20L 洗涤一次，甩干，得新鱼腥草素钠湿粗品。3、注意事项3.1 无水条件 本合成反应必须严格控制水分，生产前所有设备、设施等都必须经过无水处理。3.2 温度控制 控制温度在 10以下，静置析晶 4 小时。（二）新鱼腥草素钠的精制1、工艺原理新鱼腥草素钠的精制利用了新鱼腥草素钠易溶于热水，不溶于冷水的原理，在热水中溶解新鱼腥草素钠，活性炭脱色，趁热脱炭，过 0.45m 微孔滤膜
11、精滤，滤液冷却析晶，即得炎琥宁精制品。2、工艺过程2.1 配料比：名 称规格投料量投料重量比新鱼腥草素钠粗品自制181注射用水自制100L5.6活性炭针用0.30.022.2 工艺过程向反应罐中投入新鱼腥草素钠 18.0、注射用水 100L，加热搅拌使溶解，溶解完全后，稍冷，向溶液中加入 0.3活性炭，回流脱色 30 分钟，脱色完毕后，趁热依次经过钛棒、筒式过滤器过滤，压滤到结晶罐。滤液于结晶罐中冷却到 4，静置析晶 3 小时，析出大量鳞片状新鱼腥草素钠。离心过滤，晶体用注射用水 20L 洗涤一次，甩干，晶体真空干燥（温度：40，真空度：0.09MPa，干燥时间：3 小时） ，收得类白色鳞片状
12、新鱼腥草素钠。分装，即得。3、注意事项3.1 加热完成溶解后方投入活性炭脱色。3.2 新鱼腥草素钠热水中易溶，在 50以下水中即马上析出。故脱色后必须趁热迅速过滤，防止冷却析晶堵塞管路。第四节 工艺流程图2-2-十三酮十三酮乙醚、金属钠 甲酸乙脂加成反应搅拌反应注射用水 通入二氧化硫 废液 新鱼腥草素钠粗品新鱼腥草素钠粗品注射用水 活性炭 注射用水 新鱼腥草素钠精制品新鱼腥草素钠精制品稀 释冰浴析晶过 滤真空干燥加热溶解趁热过滤冰浴析晶过 滤洗 涤甩 干真空干燥加成反应脱 色头孢孟多酯钠的生产工艺原理头孢孟多酯钠的生产工艺原理第一节 概 述头孢孟多酯钠临床上广泛使用，主要用于治疗敏感细菌所致的
13、肺部感染、尿路感染、胆道感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染以及败血症、腹腔感染等。化学名称为 7-D-（2-甲酰氧苯乙酰胺）-3-（1-甲基-1H-四唑-5 基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠盐。其化学结构式：分子式：C19H17N6Na O6S2 分子量：512.38本品为白色或类白色结晶粉末；无臭，味微苦，极易引湿。在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇、氯仿或乙醚中几乎不溶。第二节 合成路线本公司的头孢孟多酯钠是以 7-TMCA 为起始原料，以乙酸乙酯为溶媒，与 -甲酰基扁桃酸酰氯发生取代反应，得头孢孟多酯。头孢孟多酯与乙酸钠成盐即得头孢孟多酯钠。其合成路线如下：7-TMCAHOCCHOCOC
14、l+OCOCHOSNNNNOCH3CH2NSCOOHNCHHOCOCHOSNNNNOCH3CH2NSCOONaNCHH本合成路线简单、可行，起始原料价廉易得。第三节 头孢孟多酯钠的生产工艺原理及过程（一）头孢孟多酯钠的合成1、工艺原理头孢孟多酯钠的合成是以 7-TMCA 为起始原料，以乙酸乙酯为溶媒，与 -甲酰基扁桃酸酰氯发生取代反应，得头孢孟多酯。头孢孟多酯与乙酸钠成盐即得头孢孟多酯钠。其化学反应方程式如下：7-TMCAHOCCHOCOCl+OCOCHOSNNNNOCH3CH2NSCOOHNCHHOCOCHOSNNNNOCH3CH2NSCOONaNCHH2、工艺过程2.1 配料比原料名称规
15、格投料量配料重量比7-TMCA企 标151-甲酰基扁桃酸 酰氯企 标90.6乙酸乙酯企 标225L1.42.2 工艺过程取 7-TMCA15投入搪玻璃反应罐中，开启计量罐阀门注入乙酸乙酯 225L，搅拌，开启夹套蒸汽加热到 50，搅拌溶解。溶解完全后，关闭加热阀，开启夹套冰水冷却到 20左右，保持内温在2030之间，滴加 -甲酰基扁桃酸酰氯 9。滴加完毕后，关闭夹套冷冻水，保持内温在 252搅拌反应 2 小时。反应完毕后，向溶液中注入注射用水 75L 稀释反应液，静置分出有机层。有机层用注射用水洗涤 2 次，每次用 75L 注射用水。静置分出有机层。有机层用无水硫酸钠 20干燥 4 小时。过滤，滤液减压蒸馏（40）回收乙酸乙酯至干，即得头孢孟多酯湿粗品，测定水分，折算为干品量。取头孢孟多酯 15.3（折算为干品）投入搪玻璃反应罐中，开启计量罐阀门注入丙酮 75L，室温
